Episode 41: Contamination Control Strategy ist einfacher, als Sie denken

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Was ist die CCS? Welche Bestandteile sollte sie laut Annex 1 beinhalten? Erfahren Sie noch mehr zur Kontaminationskontrollstrategie in Ihrem exklusiven Abo-Bonus: Zusatzinfos als PDF-Download: Definition Matrix zu den CCS-Bereichen Bestandteile einer CCS nach Annex 1 Jetzt downloaden

Herzlich willkommen bei unserer 41. Episode GMP & TEA.

Lang erwartet, heiß diskutiert und schließlich eine runde Sache: Die finale Version des neuen Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens zur Sterilherstellung wurde im Sommer 2022 veröffentlicht und trat – bis auf einige wenige Ausnahmen – ein Jahr später, am 25. August 2023, in Kraft.

Es war kein einfaches Unterfangen, den Annex 1 gegenwartstauglich zu machen. Denn auf das erstmals 1992 herausgegebene Dokument folgten zwischen 1996 und 2009 zwar fünf Revisionen, jedoch nie eine vollständige Überarbeitung. Und die Zeit stand in der pharmazeutischen Herstellung in den letzten dreißig Jahren ja bekanntlich alles andere als still.

Der aktuellen Version gingen denn in den Jahren 2017 und 2020 auch zwei Entwurfsdokumente voran, und es gab mehr als 6.000 Kommentare, oft getragen von Befürchtungen, dass sich die neuen Anforderungen negativ auf die Verfügbarkeit und Kosten wichtiger Arzneimittel auswirken könnten. Sorgen, die sich, wie wir mittlerweile wissen, größtenteils als unbegründet erwiesen.

In seiner grundsätzlichen Gliederung ist der Annex 1 gegenüber seiner Vorgängerversion gleich geblieben, hat aber mit 58 Seiten nochmals an Umfang zugelegt.

Als wichigste Neuerung gilt neben dem Fokus auf eine verstärkt risikobasierte und holistische Vorgehensweise die Tatsache, dass erstmalig eine umfassende und übergeordnete Strategie zur Kontaminationskontrolle gefordert wird. In der Praxis spricht man in diesem Zusammenhang meist von CCS für den englischen Ausdruck "Contamination Control Strategy".

So neu die Forderung nach einer CCS auch sein mag – und so sehr es an konkreten Vorgaben zur Implementierung im Annex 1 mangeln mag –, ist die Umsetzung beileibe keine unlösbare Aufgabe. Diese Überlegungen bringt auch unser heutiger Titel zum Ausdruck: Contamination Control Strategy ist einfacher, als Sie denken. Man muss das Rad weder neu erfinden noch Pionierarbeit betreiben.

Ein weiter Blick und eine nüchterne Analyse helfen oft, bereits bestehende, einzelne Instrumente zu einer übergeordneten Strategie zu verbinden. Im Idealfall resultiert daraus am Ende eine CCS, die garantiert, dass

• alle Risiken identifiziert,
• nach einem Standardverfahren beurteilt,
• angemessen gemindert und
• eliminiert werden.

Doch bevor wir tiefer in die Materie einsteigen: Haben Sie sich auch eine Tasse Tee oder Kaffee gemacht? Mein Name ist Thomas Peither, und ich will Ihnen heute wieder einen Impuls für Ihre GMP-Compliance geben.

Vielen Dank für Ihr Feedback auf unsere vergangene Episode. Wir freuen uns über jede Reaktion auf unseren Webcast und den Austausch mit Ihnen. Schreiben Sie uns Ihre Wünsche, Kritik und Anregungen einfach unter GMPandTEA@gmp-verlag.de

Kommen wir nun zu unserem heutigen Thema: Contamination Control Strategy ist einfacher, als Sie denken. Im Detail gehen wir auf folgende Fragen ein:

• Was versteht man unter der CCS?
• Was sind die Inhalte einer CCS?
• Und zum Schluss haben wir noch einige Tipps für die Umsetzung in die Praxis auf Lager.

Gemäß dem Glossar zum Annex 1 handelt es sich bei der CCS dabei um...

"eine geplante Reihe von Kontrollen für Mikroorganismen, Endotoxine/Pyrogene und Partikel, die aus dem aktuellen Produkt- und Prozessverständnis abgeleitet sind und die Prozessleistung und Produktqualität sicherstellen.

Die Kontrollen können Parameter und Attribute in Bezug auf Wirkstoff-, Hilfsstoff- und Arzneimittelmaterialien und -komponenten, Betriebsbedingungen der Anlage und Ausrüstung, Inprozesskontrollen, Spezifikationen des Endprodukts sowie die zugehörigen Methoden für Monitoring und Kontrolle sowie deren Häufigkeiten einschließen."

Alles klar?

Was erwartet der Annex 1 nun genau?

Die CCS soll die Dokumentation eines umfassenden Konzepts bei der Herstellung von Arzneimitteln in den Vordergrund rücken, basierend auf organisatorischen, technischen und verfahrensrelevanten Kontrollmaßnahmen. So garantiert sie, dass alle Risiken identifiziert, nach einem Standardverfahren beurteilt und auf angemessene Weise gemindert und eliminiert werden.

Kurz: Die CCS ist ein Steuerungsinstrument für einen rationalen Umgang mit Risiken in der Herstellung. Sie fordert eine Gesamtheit der Maßnahmen zur Kontaminationskontrolle, die anhand eines dem jeweiligen Produkt und dessen Herstellprozess angemessenen Konzepts mit der notwendigen Detailtiefe definiert werden sollen.

Das sind zum Beispiel die Vermeidung von Kreuzkontaminationen, die Sicherstellung der Sterilität, die Kontrolle von biologischen Kontaminationen durch Mikroorganismen, Bakterien, Pyrogene oder Endotoxine, Pilze, Hefen, Viren, Bakteriophagen, Mycoplasmen oder auch Prionen sowie die Kontrolle von Kontaminationen durch Fremdpartikel.

Die Beantwortung von Inspektions- und Auditergebnissen soll dabei nicht einzeln und individuell erfolgen, sondern grundlegende Mängel bzw. Verbesserungen in den bestehenden Systemen, Prozessen oder Organisationen ansprechen. Die Aufsichtsbehörden erwarten, dass dadurch die eigentlichen Ursachen für Versäumnisse im Bereich der GMP-Compliance erkannt und entsprechend behoben werden.

Das ist nichts grundlegend Neues, sind diese Anforderungen an die Kontaminationskontrolle bzw. das Qualitätsrisikomanagement doch bereits in anderen Regularien gefordert. Nennen möchte ich an dieser Stelle nur Kapitel 1, 3 und 5 im EU-GMP-Leitfaden sowie in dessen Anhängen 2 und 15.

Will man wiederkehrende Mängel ausschließen und einen kontinuierlichen Verbesserungsprozess unterstützen, ist eine gesamtheitliche Betrachtung in der Mängelbeantwortung sowie in der Umsetzung notwendiger Korrektur- und Präventivmaßnahmen erforderlich. In diesem Kontext ist auch die Funktion bzw. der Nutzen einer CCS zu sehen.

Damit ein CCS-Dokument zuverlässig und zweckdienlich ist, muss dessen Erstellung als umfassende und übergeordnete Tätigkeit angesehen werden und nicht als Auflistung existierender Dokumente. Letzteres Vorgehen ist zwar verlockend, aber weder zweckdienlich noch ausreichend.

Eine zentrale Herausforderung liegt in der notwendigen Detailtiefe, um die – für die Produkt-, Prozess- und Umgebungsbedingungen jeweils spezifische – CCS in ausreichenden, überzeugenden und zielsicheren Handlungen darzustellen. Die CCS sollte entsprechende Verweise auf die relevanten Dokumente beinhalten. Bei Neuanlagen wird sie idealerweise bereits in der Konzeptphase erstellt und in der Benutzeranforderung und den Dokumenten zur Designqualifizierung inkludiert.

Was gehört zu einer CCS?

Um diese Frage zu beantworten, lohnt es sich, den Begriff "Contamination Control Strategy " oder, besser gesagt, die drei darin enthaltenen Einzelbegriffe einmal genauer anzuschauen.

"Contamination", zu deutsch Kontamination, ist eine unerwünschte Verunreinigung, die die Produktqualität potenziell negativ beeinflusst. Das können im Übrigen jegliche Verunreinigungen sein, die während der Herstellung, Probenahme, Abfüllung, Verpackung, der Lagerung und dem Transport auftreten können.

Das englische Wort "control" wird häufig mit dem Prüfen auf die Einhaltung von Vorgaben gleichgesetzt. Es beinhaltet aber sinngemäß neben der Endkontrolle auch die aktive Steuerung und Regelung während eines Prozesses. Daher ist die CCS auch als "Kontaminations-Begrenzungs-Strategie" zu verstehen.

Und hier wird es jetzt spannend: Die CCS soll ein Satz geplanter Steuer- und Kontrollelemente sein. Sie sollen alle Parameter und Eigenschaften inkludieren, die im Zusammenhang mit Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Arzneimitteln stehen, angefangen bei der Produktionsanlage über die Produktspezifikation bis hin zum Monitoring. Die Begrenzung und Kontrolle unerwünschter Verunreinigungen sind aufgrund des entscheidenden Begriffs "strategy" neu vorgegeben.

Das bedeutet für die Praxis Folgendes:

Ein ganzheitliches Konzept soll die vorhandenen Elemente als übergeordnete Strategie neu ordnen und auf das solide Fundament des Qualitätsrisikomanagements stellen. Dabei basiert eine CCS auf bestehenden Prinzipien, die im Annex 1 beschrieben und durch andere Kapitel und weitere Anhänge des EU-GMP-Leitfadens unterstützt werden:

• auf gründlichen Prozesskenntnissen,
• Qualitätsrisikomanagement (QRM),
• Qualitätskultur und
• einem vertieften technisch-wissenschaftlichen Verständnis.

Zusätzlich muss die CCS einen Gestaltungsprozess mit

• periodischer Überprüfung,
• Qualitätssicherungssystem,
• adäquatem Eskalationsprozess und
• kontinuierlicher Prozessverbesserung

beinhalten.

Auch wenn die CCS im Annex 1 "Herstellung steriler Arzneimittel" beschrieben wird, kann das Konzept in einem breiteren Kontext und ergänzend zu den bestehenden Regularien auch für andere Herstellungsprozesse in Betracht gezogen werden. So zum Beispiel, wenn die Kontrolle der Keimbelastung notwendig ist, wie in Wirkstoffen und Hilfsstoffen, die Teil von Sterilprodukten sind, oder aber für Advanced Therapy Medicinal Products, in der Zell- und Gentherapie, für Impfstoffe und Medizinprodukte.

Die Erstellung und periodische Aktualisierung einer CCS erfordern neben verschiedenden Kontrollmechanismen vor allem eines: ein fundiertes technisch-wissenschaftliches Fachwissen.

Was bedeutet das für Sie, liebe Zuschauerinnen und Zuschauer?

Das heißt, es braucht zwingend ein multidisziplinäres Team von Fachleuten aus den Bereichen Produktion, Technik und Qualitätssicherung. Nur gemeinsam lässt sich ein holistisches Management der Kontaminationsrisiken entwickeln, die auch eine kontinuierliche Evaluierung der umgesetzten Verbesserungsmaßnahmen beinhaltet.

Wie so etwas ablaufen kann, sehen Sie auf der Folie schematisch dargestellt. Zunächst gilt es, die zutreffenden Inhalte gemäß Annex 1, Kapitel 2.5 zu definieren. Dann folgt das Einpflegen der vorhandenen Informationen und Strategien gemäß den zutreffenden Kontrollelementen, die Erstellung der CCS und schließlich das Fortschreiben der CCS im Routine-Betrieb.

Der Umsetzungsprozess für die CCS-Erstellung kann dabei mehrstufig erfolgen. Wie übrigens auch das Überprüfen der Prozessschritte. In der Regel sind dies fünf Schritte.

1. Zu Beginn steht eine vollständige und umfassende Beschreibung aller Prozessabläufe inklusive entsprechender Material- und Personalflüsse. So lassen sich die kritischen und inhärenten – also anhaftenden – Risikopunkte in den betrachteten Prozessen identifizieren, wie z. B. Kontaminationsrisiken durch Personal oder störende Einflüsse, die die Qualität und Wirksamkeit des Produktes oder die Patientensicherheit beeinflussen.
2. Anschließend betrachtet man die Kontrolle der identifizierten Risiken sowie adäquaten Kontrollmaßnahmen individuell und gesamthaft. Gemeint sind hiermit unter anderem das Ankleidungsprozedere, die Barrieretechnologie oder Reinigungs- oder Desinfektionsmaßnahmen.
3. Danach folgt die Beurteilung, ob die Kontrollmaßnahmen ausreichend sind, um das jeweilige Risiko auf ein akzeptables Niveau zu senken, also ob das Prozedere zum Beispiel der gängigen Industriepraxis entspricht oder das Personal ausreichend geschult ist.
4. Den nächsten Schritt bilden die Darstellung, Bewertung und Priorisierung der Risiken, oft gemäß den Vorgaben aus dem ICH Q9-Qualitätsrisikomanagement. Häufig wird hierzu eine FMEA mit Bestimmung der Risikoprioritätszahl durchgeführt. Die Beurteilung der jeweiligen Einheit erfolgt in Bezug auf Kontaminationsrisiken, Fälschungsrisiken oder auch Compliance mit dem EU-GMP-Leitfaden. So liegen nach Abschluss der Risikobewertung ausreichend Informationen und Daten vor, um zu prüfen,
5. ob die Prozesse effektiv sind, das Personal ausreichend geschult, die dazugehörige CCS angemessen und ausreichend ist.

Im gegenteiligen Fall sollte die Identifizierung von Korrektur- und Präventionsmaßnahmen sofort möglich sein, um die Risiken auf ein akzeptables Niveau zu senken.

Der Annex 1 fordert eine ganzheitliche Betrachtung einzelner Quellen für die Qualitätssicherstellung, die mit dem Instrument der CCS umzusetzen ist. Diese orientiert sich stets an Produkt und Prozess. Als Ziel hat sie die reproduzierbare Herstellung eines Arzneimittels von definierter Qualität. Dies umfasst – abhängig von den individuellen Herstellungsbedingungen – mindestens die in der Matrix im Annex 1 genannten Bereiche.

Diese enthält 16 Punkte, die in der CCS berücksichtigt werden sollen, und beschreibt, in welchen Kapiteln des Annex 1 hierzu entsprechende Ausführungen enthalten sind. Sie sehen mir nach, wenn wir diese 16 Punkte jetzt nicht alle ansprechen. Das können Sie in Ruhe selbst anhand der Extramaterialien durchgehen.

Soviel sei aber auch dafür schon gesagt: Die Angaben in der Matrix sind nicht in Stein gemeißelt. Je nach spezifischen Kontrollmaßnahmen kann eine detailliertere Betrachtung und Erweiterung der zu berücksichtigenden Faktoren notwendig werden. Weitere Punkte können etwa Schädlingsbekämpfung oder Virussicherheit sein.

Kommen wir zu guter Letzt zum vielleicht interessantesten Teil der heutigen Episode: die Umsetzung in die Praxis. Wie immer gilt, dass die Maßnahmen nach dem Stand der Technik und in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien durchzuführen und entsprechend zu validieren sind. In bestehenden Betrieben kann die CCS eingesetzt werden, um laufende Maßnahmen sinnvoll aufzuzeichnen, zu koordinieren und zu ergänzen. In neuen Betrieben kann die CCS verwendet werden, um die Umsetzung konzernweit zu koordinieren.

Für die übergeordnete CCS-Strategie muss ein regelmäßig zu aktualisierendes Dokument erstellt werden, das einen Überblick über die Gesamtheit der Maßnahmen zur Kontrolle der Kontaminationen bietet. Als essenzieller Teil des firmeneigenen Qualitätsmanagementsystems zählt die CCS wie der Site Master File zur Gruppe der übergeordneten GMP-Dokumente.

Das Dokument soll eine Zusammenstellung bzw. einen Verweis auf folgende Einzeldokumente beinhalten: Risikoanalysen, Validierungsmasterplan, Qualifizierungs- und Validierungsberichte, Wartungs-, Instandhaltungs- und Kalibrierungspläne, Monitoringpläne und Resultate, Inprozesskontrolle, Standardarbeitsanweisungen, Herstellprotokolle, Leistungsbeurteilungen, Spezifikationen für Roh-, Start-, Hilfsmaterial und Endprodukt, QC-Freigabeanweisungen, QC-Testresultate, Trends, QA-Dokumente, Begründungen für Teststrategie und Spezifikationen.

Dabei sind mindestens die in Annex 1 Kapitel 2.5 vorgeschlagenen Bereiche mit entsprechenden und in den meisten Fällen bereits vorhandenen Kontrollelementen zur Reduktion potentieller Kontaminationsrisiken zu beachten.

Keine Sorge, Sie müssen sich diese Auflistung jetzt keineswegs merken. In den Extramaterialien zur heutigen Episode finden Sie, wie gesagt, eine Liste der genannten 16 Punkte aus Kapitel 2.5 sowie einige weitere Aspekte und die zugehörigen Informationen und Dokumente.

Und somit sind wir schon wieder bei den drei Tipps angekommen, die wir Ihnen noch mit auf den Weg geben wollen:

1. Stichwort Strategie: Listen Sie nicht einfach Kontrollmaßnahmen auf, sondern erstellen Sie ein eigenständiges, formelles Dokument, welches die Strategie zur Minimierung der Kontamination festlegt und bewertet.
2. CCS ist insbesondere für die Herstellung von sterilen Arzneimitteln essenziell, kann aber für jegliche pharmazeutische Produktion von Nutzen sein.
3. Und schließlich: Denken Sie daran, die Qualität ist über den gesamten Herstellungsprozess zu berücksichtigen und zu kontrollieren und nicht ausschließlich am Produktionsende.

Für die nächste Folge haben wir uns auch schon etwas überlegt. Der Arbeitstitel der 42. Episode lautet: GMP-Lieferantenaudits: Besser selbst oder mit 3rd Parties durchführen?

• Was sind die Anforderungen an 3rd Party GMP-Audits?
• Was ist der Unterschied zwischen 3rd Parties und eigenen Abteilungen?
• Was beinhaltet die neue Expertenempfehlung des VDI 6306?

Zum Abschluss wie immer ein Zitat. Der südafrikanische Ökonom Willie Pietersen hat einmal gesagt:

"We have to lay the railroad tracks first

before we can make the trains run on time.”

Zu Deutsch etwa:

"Wir müssen erst die Gleise verlegen,

bevor wir die Züge pünktlich fahren lassen können."

Pietersen hatte damit vermutlich nicht unbedingt das Transportwesen, aber auch nicht die pharmazeutische Industrie im Sinn. Zum heutigen Thema passt das Zitat aber allemal. Nur, wenn wir die Schienen, das heißt: die Strategie ausgerollt haben, werden wir unsere planmäßigen Ziele erreichen.

Und damit sind wir am Ende der heutigen Episode. Wir hoffen, wir konnten das Image der CCS heute ein bisschen aufpolieren. Sie ist wirklich einfacher, als viele denken. In diesem Sinne wünschen wir allen Strateginnen und Strategen viel Erfolg bei der Umsetzung der Kontaminationskontrolle. Vielen Dank, dass Sie bis zum Schluss dabei waren. Ich freue mich, wenn Sie das nächste Mal wieder einschalten zu GMP & TEA.