Episode 38

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Herzlich willkommen bei unserer 38. Episode GMP & TEA.

Ich bin leidenschaftlicher Koch und gehe auch sehr gerne auswärts essen. Das müssen beileibe keine "Sternelokale" sein. Einfache Gaststätten mag ich mindestens genau so sehr. Wichtig ist mir nur das Gefühl, dass jemand mit Herzblut am Herd steht und dass es einigermaßen sauber zugeht.

Verstehen Sie mich nicht falsch, ich bin ganz und gar nicht pingelig, aber ein gewisses Maß an Hygiene und Sauberkeit sind für mich in der Küche unabdingbar. Das Säubern der Kochutensilien und Oberflächen gehören nun mal zum Kochen wie das Einkaufen, das Zubereiten und das Essen an sich. Abwasch und Putzen machen nicht immer Spaß, aber wenn ich das Brett nach dem Zwiebelschneiden nicht reinige, hat der anschließend zubereitete Obstsalat einen unschönen Beigeschmack. Würde ich das Messer nach dem Schneiden von Geflügel nicht reinigen, wäre der unschöne Beigeschmack bei der nächsten Mahlzeit vermutlich mein kleinstes Problem.

Als Hobby- oder Profiköche teilen wir unsere Leidenschaft für saubere Oberflächen und Geräte mit Verantwortlichen in der Pharmaindustrie. Hier ist die Reinigung ein wichtiger Prozessschritt, der die Qualität der nachfolgenden Produkte erheblich beeinflusst. Deshalb ist der Titel dieser Episode "Reinigungsvalidierung als Teil der Arzneimittelsicherheit".

Generell steht die Reinigung am Ende eines Herstellungszyklus als letzter Produktionsschritt zur Herstellung der Ausgangsbedingungen für die nachfolgend produzierte Charge. Man könnte sie also auch als ersten Schritt eines jeden Produktionsprozesses sehen.

Die Reinigungsvalidierung ist eine komplexe Aufgabe, die von allen geplant werden muss. Bei umfangreichen Projekten empfiehlt sich z. B. die Erstellung eines Validierungsmasterplanes, der alle organisatorischen und fachlichen Aspekte enthält, einen Überblick über den Projektumfang ermöglicht, grundsätzliche Anforderungen festlegt und als Planungs- und Überwachungsinstrument dient.

Nebenbei bemerkt, hört damit die Analogie zur Küche auch auf. Denn meist ist das Reinigungsteam am heimischen Herd überschaubar, und es ist daher nicht allzu viel Abstimmung oder gar ein Masterplan erforderlich.

Doch bevor wir tiefer in die Materie einsteigen: Haben Sie sich auch eine Tasse Tee oder Kaffee gemacht? Mein Name ist Thomas Peither, und ich will Ihnen heute wieder einen Impuls für Ihre GMP-Compliance geben.

Vielen Dank für Ihr Feedback auf unsere vergangene Episode. Wir freuen uns über jede Reaktion auf unseren Webcast. Ihre Anregungen und Kritik helfen uns, künftige Episoden auf Ihre Bedürfnisse abzustimmen. Schreiben Sie uns einfach unter [GMPandTEA@gmp-verlag.de].

Kommen wir zu unserem heutigen Thema: Reinigungsvalidierung als Teil der Arzneimittelsicherheit. Im Detail gehen wir unter anderem auf folgende Fragen ein:

• Wie überträgt man den Lebenszyklusansatz auf die Reinigungsvalidierung?
• Welche Anforderungen müssen Reinigungsverfahren erfüllen?
• Welche Schritte beinhaltet eine Reinigungsvalidierung?

Die Reinigungsvalidierung dient dem Nachweis, dass eine Anlage mit einem bestimmten Verfahren mit hoher Wahrscheinlichkeit so gereinigt werden kann, dass Rückstände des Vorprodukts und des Reinigungsmittels unterhalb festgelegter Grenzwerte liegen. Sie leistet damit in mehrfacher Hinsicht einen Beitrag zur Sicherheit der hergestellten Produkte, des Personals und der Umwelt.

Verschiedene Regelwerke kommen in diesem Zusammenhang zum Tragen. Nennen möchte ich an dieser Stelle z.B. auf europäischer Ebene die EU-GMP-Richtlinie 2017/1572 und deren Umsetzung in die Praxis durch den EU-GMP-Leitfaden, speziell die Kapitel 3 "Räume und Einrichtungen" und Kapitel 5 "Produktion" in Teil I sowie die Anforderungen zur Durchführung der Reinigungsvalidierung im Anhang 15.

Und für die Wirkstoffherstellung wird im Leitfaden Teil II in den Kapiteln 4 "Gebäude und Anlagen", 5 "Prozessausrüstung" und 12 "Validierung" darauf hingewiesen.

In der AMWHV wird die EU-GMP-Richtlinie in nationales Recht umgesetzt. Hier sind auch die Verantwortlichkeiten geregelt: Sie liegen für die Planung und Durchführung in gegenseitiger Absprache bei der Leitung der Herstellung und der Leitung der Qualitätskontrolle, denn es sind sowohl herstellungsrelevante Verfahren, sprich: die Anlagenreinigung, als auch Prüfverfahren betroffen.

In den USA ist für die Reinigung der 21 CFR Part 211 maßgebend sowie der Guide to inspections of validation of cleaning processes.

Die FDA betont übrigens ausdrücklich, dass es keine Liste von durch die Behörde genehmigten Anlagen bzw. Ausrüstungen gibt oder, wie immer wieder in Industriekreisen behauptet, eine Liste der von der FDA bevorzugten Materialien. Das heißt im Klartext und auch für Europa, die Reinigungsvalidierung muss immer für die konkrete Anlage betrachtet werden. Eine generische Reinigungsvalidierung bezogen auf bestimmte Materialien ist unzulässig.

Sehr wohl können aber gleichartige Anlagen zu Familien zusammengefasst werden – vorausgesetzt, sie werden nach dem gleichen Verfahren gereinigt. Auch für Produkte mit vergleichbaren chemisch-physikalischen Eigenschaften und Anlagen mit vergleichbarem Risikopotenzial ist eine Gruppenbildung möglich.

Die Liste der relevanten Regelwerke ließe sich mühelos weiter fortsetzen. Sie erhalten diese wie immer in den Extra-Materialien zu dieser GMP & TEA-Ausgabe.

Zwei Dinge haben alle Regularien gemeinsam: Es wird erwartet, dass der Hersteller die kritischen Aspekte für Reinigungsprozesse von Räumen, Anlagen, Produkten und Prozessen über den gesamten Lebenszyklus verfolgt. Und die Anwendung des Qualitätsrisikomanagements ist zwingend vorgeschrieben.

Wenden wir uns zunächst dem Lebenszyklusansatz zu, was nichts anderes bedeutet als dass die Kontrolle über die Reinigungseffektivität fortlaufend aufrechterhalten werden muss. Eine solche fortgesetzte Verifikation ist nicht etwa mit der Revalidierung einzelner Bestätigungschargen erledigt, sondern bedingt ein Kontrollsystem, das kontinuierlich Daten über die Wirksamkeit der Reinigung liefert.

Prinzipiell gliedert sich der Lebenszyklus der Reinigungsvalidierung in drei Phasen:

In der Designphase werden die Reinigungsverfahren für Anlagen bzw. Oberflächen entwickelt und festgelegt. Kommt der Quality-by-Design-Ansatz zum Tragen, beinhaltet sie auch die Festlegung einer Kontrollstrategie zur Steuerung und Überprüfung der Reinigungsverfahren, um reproduzierbare und spezifikationskonforme Reinigungsergebnisse zu gewährleisten.

Eine klassische chargenbezogene Reinigungsvalidierung ist dann nicht mehr erforderlich, weil kontinuierlich und prospektiv sichergestellt ist, dass das Reinigungsverfahren zum gewünschten Ergebnis führt. In allen anderen Fällen, bei denen vorab keine funktionierende Kontrollstrategie etabliert wurde, muss die Geeignetheit des Reinigungsverfahrens klassisch an einer festzulegenden Anzahl von Chargen dargestellt werden.

In der Validierungsphase sollen dann Daten erhoben werden, um die Prozesssicherheit der Reinigung zu belegen. Im Rahmen eines sogenannten Challenging-Konzepts lässt sich in dieser Phase zeigen, dass die gewählten Reinigungsverfahren auch unter ungünstigen, aber realen Bedingungen funktionieren.

Als letzte Phase schließt sich die eingangs erwähnte fortgesetzte Verifikation des Reinigungsergebnisses an. Soweit zur Theorie.

Und wie sieht es in der Praxis aus?

• Welche Reinigungsverfahren wendet man am besten an?
• Wie gestalten sich der Umfang und die Zeitintervalle der einzelnen Validierungsarbeiten?
  

Diese Fragen bringen uns zum zweiten zentralen Punkt, dem Risikomanagement. Risikoanalysen für die Auswahl der Reinigungsprodukte und der zu reinigenden Anlagen sind schon seit längerem gängige Praxis und sollte auch bei Ihnen der Standard sein. Seit der Revision des Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens sind sie verbindlich vorgeschrieben.

Sie wissen um die ganzheitliche Vorgehensweise! Je nach Prozessführung müssen neben produktberührenden Oberflächen etwa auch äußere Einflüsse auf das Reinigungsergebnis berücksichtigt werden. Nur so lassen sich Risiken, die nicht direkt mit dem Reinigungsprozess verbunden sind, erkennen und kontrollieren. Das kann zum Beispiel der Einfluss von Lüftungsanlagen sein, von Änderungen wie dem Austausch von Bauteilen oder von Verschleppungen über die Arbeitskleidung.

Welche Anforderungen müssen Reinigungsverfahren erfüllen? Nun, sie müssen in erster Linie saubere Oberflächen des produktberührenden Equipments garantieren, denn kein Arzneimittel sollte Rückstände einer anderen, zuvor hergestellten Charge enthalten. Rückstände haften an Oberflächen aufgrund von Adhäsionseffekten. Diese gilt es zu überwinden, z. B. mechanisch, durch Einweichen/Auflösen, Emulgieren, Oxidation der Rückstände oder durch Bildung von Salzen, wodurch die Rückstände besser wasserlöslich und abspülbar werden. Reinigungsverfahren müssen in der Lage sein, Produkte, Reinigungsmittel und auch mikrobiologische Verunreinigungen bis zu einem spezifizierten Grenzwert zu entfernen.

Die Eignung der Reinigungsverfahren hängt ab von den physikochemischen Eigenschaften der Ausgangsstoffe inkl. ihrer potenziellen Verunreinigungen, dem Anlagendesign, klimatischen, partikulären und mikrobiologischen Umgebungsbedingungen, der technischen Ausrüstung zur Reinigungsdurchführung und dem involvierten Personal.

Der Sinner’sche Kreis beschreibt den Zusammenhang der vier wichtigsten Einflussfaktoren für den Erfolg der Reinigung von Equipment. Die Mechanik beschreibt die Art der Kraftwirkung des Reinigungsmediums. Die Temperatur sollte an die Art und Menge der Rückstände angepasst werden, um ein optimales Ablöseverhalten zu ermöglichen. Die erforderliche Einwirk-Zeit des Reinigungsmediums hängt von der Art und Menge des Rückstandes und den technologischen Voraussetzungen ab. Die Chemie schließlich ist eine sehr variable Komponente, die vorrangig durch den pH-Wert bestimmt wird. Weitere Einflussmöglichkeiten sind verschiedene Additive und die daraus folgende verstärkte Wirkung der chemischen Kombinationen.

Mit der individuellen Veränderung der vier Elemente kann man die Reinigungswirkung steuern. Eine kurze Reinigungszeit kann beispielsweise erreicht werden, wenn die mechanische Kraft, wie der Sprühdruck der CIP-Anlage, kombiniert wird mit einer auf die Verschmutzung abgestimmten Temperatur und chemischen Komponente des Reinigungsmittels.

Es können auch fehlende Ressourcen einzelner Parameter durch andere ausgeglichen werden. So kann ungenügende mechanische Kraft z. B. durch den Faktor Zeit ausgeglichen werden oder fehlende Temperatur durch eine verlängerte Einwirkzeit, bessere Mechanik oder eine größere Dosis Chemie.

Die Faktoren Zeit, Temperatur, Mechanik und Chemie steuern zwar den Reinigungsprozess und sind meist variabel anzupassen. Sie müssen sie aber im Vorfeld eines jeden Reinigungsverfahrens ermitteln.

Abwasch von Hand oder in der Spülmaschine? Manuelle oder automatische Reinigung? Wofür ich mich in meiner Küche entscheide, hängt vom Verschmutzungsgrad, der Anzahl der Helferinnen und Helfer sowie meiner persönlichen Vorliebe und Tagesform ab.

Im GMP-Bereich sind die Entscheidungskriterien deutlich objektiver. Manuelle Verfahren sind naturgemäß immer stark von der reinigenden Person abhängig. Sie benötigen daher möglichst detaillierte Verfahrensanweisungen und vor allem regelmäßige Unterweisungen. Je komplexer ein Reinigungsverfahren ist, desto wichtiger ist es, sie in einzelne Stufen zu unterteilen. Das Ergebnis jeder Stufe muss definiert, überprüfbar und kontrollierbar sein. Die für die Reinigung verantwortliche Person sollte den Reinigungserfolg zudem optisch oder mit analytischen Überprüfungen erkennen können. Dennoch wird die Reproduzierbarkeit bei manuellen Verfahren selten zu 100 Prozent gegeben sein.

Anders bei automatisierten oder halbautomatischen Reinigungsverfahren. Die Produktionsanlage so zu konstruieren, dass sie für Reinigungen geeignet ist, ist meist kein Problem: Ausfahrbare Reinigungsdüsen und wandständige Sensoren sind heute z. B. Stand der Technik. Automatische Reinigungen sind auch aus Gründen der Arbeitssicherheit von Vorteil. Nicht selten kommen zur Reinigung ja starke Säuren oder Laugen zum Einsatz.

Meist erfolgen automatische Reinigungen in geschlossenen Systemen. Daher braucht es Kontrollfenster oder Kamerasysteme sowie Möglichkeiten der Probenahme für die Untersuchung des Waschwassers.

Gerne werden Vollautomaten auch als Cleaning-in-Place-Systeme (CIP-Systeme) bezeichnet. Auch wenn eine Reinigung am Aufstellungsort sowohl automatisch als auch manuell erfolgen könnte, wird CIP in der Regel für automatische Verfahren verwendet.

Und noch mit einem anderen Mythos wollen wir an dieser Stelle brechen: Ist eine Validierung eines manuellen Reinigungsschritts unter diesen Gesichtspunkten überhaupt möglich? Die pragmatische Antwort lautet: Eine Validierung muss möglich sein, da nicht alle Produktionsschritte des gesamten Herstellprozesses automatisierbar sind. Die Vielfalt des Equipments und das Zusammenspiel verschiedener Materialien und technologischer Lösungen werden manuelle Reinigungen auch in naher Zukunft erfordern.

Selbstredend dürfen die verwendeten Reinigungsmittel per se natürlich keine Risiken für das Arzneimittel, die Wirkstoffe oder die Herstellanlage darstellen. In der Praxis enthalten die meisten Rezepturen Bestandteile mit unterschiedlichen Lösungseigenschaften. Je besser das Reinigungsmittel bzw. die Reinigungsmittelkombination auf die Rückstände abgestimmt sind, desto effektiver sind sie.

Reinigungsmittel sollten toxikologisch unbedenklich sein und den Anforderungen des Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuchs entsprechen. Für Reinigungsmittel der Lebensmittel- oder Kosmetik-Industrie gibt es oft keine Änderungsmitteilung, wenn deren Rezeptur überarbeitet wird. Aufgrund der fehlenden oder unsicheren Information über Zusammensetzung und Änderungen sind solche Mittel für die Pharmaherstellung nicht empfehlenswert. Auch handelsübliche Haushaltsreiniger eignen sich nicht, da sie meist Duft- und Farbstoffe oder Konservierungsmittel enthalten.

Nach der Hauptwäsche verbleiben auf der Oberfläche mit der Waschlösung oft Reinigungsmittel und Reste des gelösten Produktes. Sie müssen durch eine definierte Anzahl von Spülgängen so entfernt werden, dass die Rückstandskonzentration unterhalb des zulässigen Grenzwertes liegt. Dabei zeigt die Erfahrung, dass mehrere Spülgänge mit weniger Wasser wirksamer sind als ein oder zwei Spülgänge mit viel Wasser.

Fast die gesamte Reinigung kann übrigens mit Trinkwasser durchgeführt werden. Nur im letzten Spülgang sollte die Wasserqualität zum Einsatz kommen, die auch in der folgenden Arzneimittel- oder Wirkstoff-Herstellung verwendet wird. Die Temperatur des letzten Spülwassers ist in der Regel nicht kritisch, wohl aber kann es für Trocknungszwecke von Vorteil sein, heißes Wasser einzusetzen. Achten Sie aber auch hier auf die Verhältnismäßigkeit der dadurch verursachten Treibhausgas-Emissionen – es lohnt sich, das zu berechnen.

Was bedeutet "eine saubere Oberfläche"? Grob gesprochen sind zwei Dinge wichtig: Die optische Sauberkeit (visually clean) und definierte Werte für Rückstände von Wirkstoffen, Reinigungsmitteln oder mikrobiologischen Verunreinigungen.

"Visually clean" ist ein sehr individuell geprägtes, schlecht messbares Kriterium, das u. a. von der Oberflächenbeschaffenheit und den Substanzeigenschaften abhängt. Was für das Auge in der Küche als sauber gelten mag, reicht im Pharmasektor meist nicht aus. Messbare und nachweisbare Grenzwerte definieren hingegen quantitative Forderungen für Rückstände, die in einem Validierungsverfahren zu überprüfen sind. PDE-Berechnungen für Reinigungsmittel und Wirkstoffe sind Teil der wissenschaftlichen Grundlage für die Reinigungsvalidierung. Das resultierende health based exposure limit (HBEL) ist der Grenzwert, ab dem eine Gefährdung der Patientin oder des Patienten aus toxikologischer Sicht nicht mehr auszuschließen ist. In den meisten Fällen ist der berechnete HBEL deutlich höher als die bisher verwendeten Grenzwerte und bildet oft die "margin of safety".

Bei der Auswahl eines geeigneten Analysenverfahrens für Wirkstoffrückstände ist – sofern möglich – das zu verwenden, das auch für die Rohstoff- bzw. Endfreigabeanalyse eingesetzt wird. Bei der Auswahl eines geeigneten Analysenverfahrens für Reinigungsmittelrückstände kann die Forderung nach Spezifität nicht immer erfüllt werden.

Hier kommt die Methodenvalidierung ins Spiel. Dazu nur so viel: Nach einer korrekten Methodenvalidierung und bei geeigneter Wahl der Versuchsbedingungen können auch mit unspezifischen Methoden zuverlässige Grenzwertprüfungen durchgeführt werden. So eignet sich die Bestimmung der Leitfähigkeit für den Nachweis von alkalischen oder sauren Reinigungsmittelrückständen oder die quantitative Bestimmung organischer Rückstände in wässrigen Proben, der TOC-Wert.

Kommen wir zuletzt zu den Schritten der Reinigungsvalidierung.

Zunächst benötigt man auch hier ein Lastenheft. In diesem Dokument werden alle Parameter erfasst und die relevanten Prozessgrößen mit möglichen Limiten festgelegt. Neben der Standardisierbarkeit der Reinigungsparameter spielt auch die Reproduzierbarkeit der Reinigungsergebnisse eine wichtige Rolle für die Validierbarkeit eines Reinigungsverfahrens. Hierfür benötigt man einen Validierungsplan. Generell gilt: je besser einzelne Parameter standardisiert werden, desto besser ist auch die Reproduzierbarkeit. Darauf aufbauend werden die Reinigungsvalidierungsläufe durchgeführt. Abschließend wird ein Validierungsbericht erstellt.

Insoweit gibt es sehr viel Ähnlichkeit mit der Prozessvalidierung. Schauen Sie doch einmal in die Episode 23. Schließlich ist die Reinigung ja auch nur ein Prozessschritt.

Bei dem Schlagwort "greenGMP" fallen mir sofort verfahrenstechnische Möglichkeiten einer Optimierung ein. Diese bieten sich öfter an, als man denkt. Jede Änderung löst einen Change-Control-Prozess aus. Am Ende kann je nach Umfang und Kritikalität auch eine Revalidierung des Reinigungsverfahrens stehen.

Sie entscheiden daher, ob Validierungen den technischen oder nachhaltigen Verbesserungen im Wege stehen.

Und somit sind wir schon wieder bei den drei Tipps, den Quick-Wins, angekommen:

1. Vergessen Sie niemals das Visuell-sauber-Kriterium, das grundsätzlich immer erfüllt sein sollte.

3. Mit dem klassischen Ansatz "So viel wie nötig – so effizient wie möglich" kommen Sie im Zusammenhang mit der Reinigungsvalidierung schon sehr weit.

3. Und schließlich: Der Masterplan! Die Zusammenführung aller projektrelevanten Daten und Festlegungen in einem zentralen Dokument verbessert die Übersichtlichkeit und erspart unnötige Wiederholungen.

Ideen für die nächste Folge haben wir auch schon. Der Arbeitstitel der 39. Episode lautet: Dürfen GMP-Daten in die Cloud?

• Was versteht man unter Cloud Computing
• Chancen und Nutzen der Cloud-Nutzung
• Welche Daten dürfen in die Datenwolke?

Wie immer schließen wir auch unsere heutige Episode mit einem Zitat.

"Whatever you are, try to be a good one."

Diese Weisheit wird oftmals Abraham Lincoln zugeschrieben, stammt aber von dem britischen Novellisten William Makepeace Thackeray. Ein gutes Motto – für alle Lebenslagen, finde ich. Egal ob Hobby- oder Profikoch, ob Reinigungskraft oder Herstellungsleitung: Wir sollten immer den Ehrgeiz haben, das, was wir tun, möglichst gut zu machen.

Und damit sind wir am Ende der heutigen Episode.

Viele Reinigungsverfahren werden nach der Validierung über Jahre hinweg unverändert durchgeführt. Gehen Sie doch einmal über die Bücher und prüfen Sie, ob diese Prozesse tatsächlich entwickelt wurden oder ob sie verwendet werden, weil sie funktioniert haben. So manche Prozesse bieten erstaunlich viel Verbesserungs-Potenzial.

Vielen Dank, dass Sie bis zum Schluss dabei waren. Ich freue mich, wenn Sie das nächste Mal wieder einschalten zu GMP & TEA.