Episode 34

Herzlich willkommen bei unserer 34. Episode GMP & TEA.

Unter dem Titel „Lagerung von Arzneimitteln“ haben wir unsere heutige Episode angekündigt und dabei zugegebenermaßen eine kleine Unschärfe eingebaut. Der korrekte Titel lautet heute: „Lagerung in der Arzneimittelherstellung“. Denn selbstverständlich befassen wir uns dieses Mal nicht bloß mit dem Lagern von Arzneimitteln, sondern auch mit dem Lagern von Hilfs- und Ausgangsstoffen, Zwischenprodukten, Verpackungsmaterialien, kurz: mit allem, was in der Pharmaherstellung eben so verwahrt werden muss.

Die Lagerung ist ein wichtiges Element im Lebenszyklus eines Arzneimittels. Substanzveränderungen, Kontaminationen und Verwechslungen sind uns allen bekannte Risiken, die auch im Fokus von Inspektionen stehen.

Durch räumliche, klimatische und organisatorische Maßnahmen lässt sich aber sehr wohl sicherstellen, dass die chemische und physikalische Qualität eingelagerter Waren unverändert bleibt, sie vor Kontamination und Verwechslung oder Untermischung geschützt werden.

Was es dabei zu beachten gibt, wollen wir uns heute genauer anschauen, so zum Beispiel die Verantwortlichkeiten, das Personal, den Materialfluss, die Lagerorganisation, Lagerbereiche und -bedingungen, Prozessabläufe, die Bestandsführung sowie Zutrittsregelungen.

Sie ahnen es, auch dieses Thema bietet ausreichend Stoff für eine Episode.

Doch bevor wir tiefer in die Materie einsteigen: Haben Sie sich auch eine Tasse Tee oder Kaffee gemacht? Mein Name ist Thomas Peither, und ich will Ihnen heute wieder einen Impuls für Ihre GMP-Compliance geben.

Wie gewohnt, möchte ich mich an dieser Stelle für ihre Vorschläge, Kritik und Anregungen zu unserem Webcast bedanken. Wir freuen uns immer über Feedback. Schreiben Sie uns bitte weiterhin unter [GMPandTEA@gmp-verlag.de]

Wir beantworten jede E-Mail – versprochen.

Kommen wir nun zu unserem heutigen Thema: Die Lagerung in der Arzneimittelherstellung.

• Wie sind die Verantwortlichkeiten geregelt?
• Welche Anforderungen gelten für unterschiedliche Lagerbereiche?
• Welche Prüfungen sind beim Wareneingang erforderlich?

Zentrales Dokument für die Lagerung bildet die WHO-Leitlinie für die sachgemäße Lagerung und Distribution von Arzneimitteln, die sogenannte WHO-GSDP. Auf europäischer Ebene wurden seit 2013 zwei Leitlinien für die gute Vertriebspraxis verfasst, für Humanarzneimittel und für Wirkstoffe von Humanarzneimitteln.

Die beiden letztgenannten Dokumente, die sich in erster Linie an Großhändler richten, sind als „GDP-Leitlinien für Humanarzneimittel“ bzw. „GDP-Leitlinien für Wirkstoffe“ geläufig. Da sie für das Lagern aber keine signifikant neuen GMP-Anforderungen definieren, gehen wir an dieser Stelle nicht explizit auf ihren Inhalt ein, flechten aber – wo immer sinnvoll – entsprechende Referenzen ein.

Mit der Verordnung 2019/6 und der Durchführungsverordnung 2021/1248 hat die EU im Übrigen auch eine neue GDP-Regelung für Tierarzneimittel geschaffen und diese den Vorgaben für Humanarzneimittel angeglichen.

Leitlinien, Richtlinien oder Guidelines? All diese regulativen Begrifflichkeiten können verwirren. So schrieb uns neulich ein Kunde: „Während einer Inspektion verwies der Inspektor immer wieder auf die GDP-Leitlinien. Ist für uns in Deutschland nicht die AM-HandelsV geltendes Recht? In Folge der Mängelbeantwortung haben wir uns immer auf sie bezogen, der Inspektor pocht jedoch auf die GDP-Leitlinien. Scheinbar ist, auf den Mangelpunkt bezogen, die AM-HandelsV weicher formuliert als die GDP-Leitlinien. Welches Recht gilt denn nun mehr für Deutschland?“

Nun, der Inspektor hat Recht.

Für deutsche Arzneimittel-Großhändler sind beide Regelwerke verbindlich, denn gleich im ersten Satz der AM-HandelsV heißt es: „Betriebe und Einrichtungen müssen die EU-Leitlinien für die Gute Vertriebspraxis von Arzneimitteln einhalten...“ Und im Falle unterschiedlicher Regelungen hat wie üblich die jeweils strengere Regelung Gültigkeit.

Die meisten Sachverhalte sind in den geltenden Bestimmungen glasklar formuliert, so zum Beispiel in Bezug auf die Verantwortlichkeit. Laut AMWHV liegt sie für die Lagerung im GMP-Umfeld bei der Leitung der Herstellung, im GDP-Umfeld bei der Verantwortlichen Person. Daran gibt es nichts zu rütteln, da gibt es kein Wenn und Aber. Sie legen gemeinsam mit der Leitung der Qualitätskontrolle auch die Lagerbedingungen fest und sind dafür verantwortlich, dass ihre Einhaltung etwa im Rahmen von Selbstinspektionen periodisch kontrolliert wird.

Irgendwo habe ich neulich gelesen: „Wenn Logistik Pause macht, kann es sein, dass Sie in entscheidenden Momenten ins Leere greifen.“

In nüchternen Worten heißt das nichts anderes als: Regelkonforme Abläufe sind nur möglich, wenn ausreichend qualifiziertes und geschultes Personal vorhanden ist.

Wie oft und in welchem Umfang Mitarbeitende geschult werden sollen, hängt natürlich von ihren Aufgaben ab. Vielleicht hilft Ihnen folgende Faustregel:

Operatives Personal sollte in kürzeren Intervallen und mit kürzeren Lerneinheiten geschult werden, administratives Personal in längeren Intervallen mit länger andauernden Einheiten. Multiple-Choice-Aufgaben, Fachfragen oder Nachgespräche – die Methode bleibt Ihnen überlassen. Festgelegt ist nur, dass der Erfolg einer Schulung überprüft wird.

Alle notwendigen Kenntnisse für die Tätigkeiten im Lagerbereich müssen in regelmäßigen Abständen vermittelt werden. Das sind an erster Stelle lagerspezifische Vorschriften für die Warenannahme, Checklistenverfahren, Etikettendruck und -kontrolle, Ein- und Auslagerung, Kommissionierung, Zugangsberechtigung, Umgang mit Abweichungen beim Wareneingang oder bei den Lagerbedingungen, mit Datenloggern, mit beschädigten Gebinden oder verschütteten Materialien, und – last but not least – das Erkennen von Manipulationen und Fälschungen.

Zu diesen spezifischen Kenntnissen kommen noch allgemeine GMP-Schulungen und Hintergrundinfos, Aspekte der Personal- und Betriebshygiene sowie der Arbeitssicherheit.

Die Kontrolle des Materialumschlags und Zuordnung von Ausgangsstoff- und Zwischenproduktchargen sowie die Auslieferung von Fertigproduktchargen ist wichtig, um die Verwendbarkeit von Waren zu gewährleisten. Vorhandenes Ausgangsmaterial innerhalb des Verwendungszeitraums möglichst effizient zu nutzen, fordert nicht nur die Good Manufacturing Practice, sondern ist auch im ökonomischen Interesse des Unternehmens.

Aus diesem Grund erfolgt zur Umwälzung des Lagerbestandes in der Regel nach dem First-expired-first-out-Prinzip. Das früher etablierte First-in-first-out-Prinzip, bei dem jeweils die zuerst vereinnahmte Charge als erstes verwendet wird und die tatsächliche Haltbarkeit der einzelnen Chargen unberücksichtigt bleibt, wird heute nur noch selten angewandt.

Ausgangsmaterialien und Produkte müssen regelmäßig bilanziert werden. Dies hat neben dem buchhalterischen Charakter auch eine zusätzliche Sicherungsfunktion. Abweichungen, die außerhalb möglicher Schwankungen etwa durch Wägetoleranzen oder Unterlieferungen liegen, können auf fehlerhafte Verwendung und damit auf Produktionsfehler hindeuten oder auch auf Verstöße gegen das Grundstoffüberwachungs- bzw. Betäubungsmittelgesetz.

Bei der Organisation eines Lagers sind zwei Aspekte besonders kritisch: der Freigabestatus der Ware und die Haltbarkeitsfrist der freigegebenen Produkte, denn nicht freigegebene und abgelaufene Materialien dürfen unter keinen Umständen zum Einsatz kommen.

Im einfachsten, klassischen Fall liegen deshalb physisch getrennte Lagerbereiche für mit Statusetiketten gekennzeichnete freie und unfreie Waren vor. Ändert sich der Status, wird neu gekennzeichnet und in den entsprechenden Bereich umgelagert. Systeme dieser Art finden sich häufig in Lagern mit geringer Material- und Chargenvariabilität und geringer Größe.

Die sogenannte dynamische oder auch chaotische Lagerhaltung sieht dagegen keine räumliche Trennung von unfreien und freien Waren vor. Wobei der Ausdruck „chaotisch“ im Zusammenhang mit GMP-gerechter Lagerung natürlich nicht wörtlich zu verstehen ist. Denn chaotisch scheint es nur für den Menschen, der Computer kennt sich jedoch bestens aus.

Chaotisch bedeutet lediglich, dass freie Stellplätze entweder automatisiert vergeben oder dem System nach manueller Einlagerung zurückgemeldet werden. Statusetiketten braucht es in diesem Fall keine, da die Verwaltung und Kontrolle über das computergestützte Lagerverwaltungssystem, kurz LVS, erfolgt. Eine chaotische Lagerorganisation findet sich in der Regel in automatischen Lagern sowie Lagern mit großer Material- und Chargenvielfalt.

Mischsysteme der beiden genannten Organisationen sind ebenfalls möglich.

Die Quarantäne und Absonderung nicht konformer Produkte wird von allen geltenden GMP/GDP-Regularien gefordert. Deshalb ist neben der Beachtung des Freigabestatus auch die regelmäßige Überprüfung des Lagerbestandes auf überschrittene Verfalldaten zwingend vorgeschrieben. Ist der Verwendungszeitraum überschritten, sollte die Sperrung eines Materials über ein EDV-System automatisch erfolgen.

Damit freigegebenes oder nicht verwendungsfähiges Material bei chaotischer Lagerhaltung nicht versehentlich eingesetzt wird, kann man zum Beispiel die Verfügbarkeit des Stellplatzes aus dem Lagerverwaltungssystem einschränken.

Kommen wir zu den unterschiedlichen Lagerbereichen und ihre jeweiligen Anforderungen: Ganz allgemein sind eine gute Größe und Ausleuchtung für alle Bereiche unabdingbar, damit Arbeitsabläufe richtig ausgeführt werden können, und der Zugang muss klar geregelt und geschützt sein.

Sowohl der EU-GMP-Leitfaden als auch die EU-GDP-Leitlinien betonen weiter die Wichtigkeit einer vor Witterungseinflüssen geschützten Lagerung. Die Annahme von Waren sollte deshalb grundsätzlich innerhalb des Lagergebäudes erfolgen. Nur in Ausnahmefällen ist sie unter einem Vordach im Freien akzeptabel.

Zudem sollten die Bereiche für die Warenannahme und den Versand voneinander getrennt sein. Hat man wenig Platz, sind zusätzliche organisatorische Maßnahmen notwendig, zum Beispiel An- und Auslieferungsvorgänge zeitlich zu entkoppeln oder entsprechende Bereiche mindestens durch mobile Stellwände oder Absperrketten abzutrennen.

Zurückgewiesene, gesperrte und aus dem Handel zurückgegebene Materialien müssen als „gesperrt“ gekennzeichnet und in einem separaten, nur einem autorisierten Personenkreis zugänglichen Sperrlager aufbewahrt werden. Gesonderte Lagerbereiche sind außerdem für hochaktive Substanzen vorgeschrieben. Gemäß WHO-GSDP-Leitlinie gilt dies auch für radioaktive Materialien, Betäubungsmittel, Substanzen mit Missbrauchsrisiko oder mit Feuer- oder Explosionsgefahr, Gefahrstoffe oder empfindliche Stoffe.

Besondere Anforderungen an die Lagerung kritischer Materialien werden unter anderem in der Betäubungsmittelverordnung und Gefahrstoffverordnung definiert. Auch bedrucktes Verpackungsmaterial gilt unter GMP-Gesichtspunkten als kritisch; unter Umständen ist ein besonderes klimatisiertes Zwischenlager zur Konditionierung für den Verpackungsprozess nötig.

Und zu guter Letzt, sie haben sicher schon darauf gewartet: Eine gesonderte Lagerung ist für Stoffe mit abweichenden klimatischen Lagerungsbedingungen erforderlich. Häufig braucht es dafür spezielle Kühllager oder auch Lagerbereiche mit besonderen Spezifikationen für die relative Feuchtigkeit. Grundsätzliche Vorgaben finden sich hierzu sowohl im EU-GMP-Leitfaden als auch in den GDP-Leitlinien und im 21 CFR 211.

Auf Stabilitätsdaten basierte Lagerungshinweise gelten als Soll-Werte für Lagerungsbedingungen, um beispielsweise Haltbarkeitsdaten übernehmen zu können. Die auf der Packung des Fertigarzneimittels genannten Temperaturvorgaben zur Lagerung sind in Übereinstimmung mit der Guideline on declaration of storage conditions zu wählen. In einschlägigen Arzneibüchern und der WHO-GSDP finden sich Lagerungshinweise für bestimmte Temperaturbereiche.

Aber aufgepasst: Begriffe wie „tiefgekühlt“ oder auch „Raumtemperatur“ können je nach Quelle unterschiedliche Temperaturen bedeuten. Hinter mir sehen Sie deshalb eine nützliche Gegenüberstellung, die auch im Foliensatz zu dieser Episode enthalten ist. Natürlich sollten Temperatur und Luftfeuchtigkeit über ein permanentes Monitoringsystem erfasst, ausgewertet und überprüft werden. Detailliertere Infos zum Thema Monitoring finden Sie in der GMP & TEA-Episode 33.

Wir wollen hier nur einige ausgesuchte Aspekte benennen, die es zu beachten gilt:

Die Messungen sollten an ein Alarmsystem gekoppelt sein, das Werte außerhalb der Spezifikationen oder das Überschreiten von Warn- und Alarmgrenzen indiziert. Die Eignung von Messgeräten und Anlagen sowie die Messpunkte für das Monitoring müssen über die Qualifizierung bzw. Validierung nachgewiesen, Datensammelraten, Auswertungsfrequenz für Datalogger sowie Kalibrierungsintervalle vor Inbetriebnahme festgelegt werden.

Betragen die Abweichungen der Einzelwerte nur wenige Kelvin vom Mittelwert über den Zeitraum von 24 Stunden, kann dieser zur Beurteilung problemlos herangezogen werden. Ist dies nicht der Fall, gleicht man besser einzelne Spitzenwerte gegen den Soll-Wert ab. Für Produkte für den US-Markt wird die Berechnung der Mean Kinetic Temperature als zusätzliche Information zu den Lagerbedingungen erwartet, die den aufsummierten thermischen Stress, dem ein Produkt ausgesetzt war, repräsentiert.

Für den Fall, dass etwas schiefgeht und Abweichungen auftreten, müssen Verfahren mit definierten Informations- und Entscheidungswegen verfügbar sein. Benutzt man dabei die gleichen Informationswege wie in der Produktion, so sind die Herstellung, Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung automatisch miteinbezogen.

Aufgrund der Vielfalt an Materialien herrschen in Lagern hervorragende Bedingungen für Mikroorganismen und Ungeziefer. Schriftliche Hygienepläne für Reinigungsabläufe und -intervalle sind deshalb unerlässlich.

So sind beispielsweise verschmutzte und defekte Holzpaletten vor Einlagerung durch neue oder saubere hitzebehandelte Holzpaletten zu ersetzen oder durch Kunststoff- oder Metallpaletten, wie sie ohnehin zum Einbringen in den Produktionsbereich gefordert werden. In Säcken oder Kartons verpackte Ware sollte in ausreichendem Abstand voneinander und nicht direkt auf dem Fußboden gelagert werden, um eine Reinigung und Inspektion zu ermöglichen. Vermeiden Sie offene Behältnisse.

Beschädigte Gebinde sollten aus dem Lagerbestand verpackt, getrennt gelagert und es soll immer bewertet werden, ob die Qualität beeinträchtigt worden sein kann.

Für Lagerbereiche sind auch Ungezieferkontrollen vorgeschrieben. Dabei kommen sowohl z. B. Pheromonfallen zur Bestimmung zielgerichteter Abwehrmaßnahmen und deren Erfolgskontrolle als auch z. B. UV-Lampen zur aktiven Abwehr in kritischen Bereichen wie Ausgangstüren zum Einsatz. Spezialisierte Dienstleister verfügen hier über das erforderliche Fachwissen. Die Verantwortung für die Ungezieferkontrolle verbleibt aber immer beim Auftraggeber.

Der Wareneingang übernimmt eine wichtige Kontrollfunktion im Gesamtgefüge der pharmazeutischen Herstellung. Das erstreckt sich nicht nur auf in der Logistik übliche Prüfparameter, sondern beinhaltet auch GMP/GDP-Aspekte, insbesondere die Entdeckung von Manipulationen und Fälschungen.

Schauen wir uns die einzelnen Prüfschritte einmal der Reihe nach an:

Bei der Eingangskontrolle wird die Ware zunächst gegen den Lieferschein abgeglichen. Stimmen die Angaben des Lieferscheins zum Hersteller bzw. Lieferanten, Gesamtmenge, Anzahl der Einzelgebinde, Verpackungsaufteilung, Bezeichnung sowie Chargenbezeichnung und Verfalldatum mit den Etiketten überein? Jedes einzelne Gebinde wird außerdem visuell auf Auffälligkeiten, Beschädigungen oder unversehrte Verschlüsse kontrolliert.

Sofern besondere Anforderungen an den Transport vorliegen, sollten auch deren Einhaltung sowie Dokumente oder Datenlogger in diese anfängliche Prüfung mit einbezogen werden.

Im nächsten Schritt werden die gelieferten Mengen, Bestellnummern und die Lieferung gegen die Bestellung geprüft.

Liegen der Warensendung Sicherheitsdatenblätter, Analysenzertifikate oder Abgabebelege für Betäubungsmittel bei, werden diese an die Qualitätskontrolle weitergeleitet. Konformitätsbescheinigungen, Erlaubnisse oder auch Zolldokumente weisen zwar keinen unmittelbaren GDP-Bezug auf, sind aber für eine ordentliche Dokumentation unverzichtbar.

Der Wareneingang bietet keinen Raum für Abkürzungen. Ausnahmslos jede Lieferung muss kontrolliert werden, auch wenn es sich zum Beispiel um Materialien der gleichen Lieferantencharge handelt oder von einem Material mehr als eine Charge angeliefert wird.

Beschädigungen oder der Verdacht der Manipulation an den Gebinden sind zu dokumentieren. Wie diese Auffälligkeiten zu bewerten sind, entscheidet dann die Qualitätskontrolle. So kann der Verlust einer Plombe durch mechanische Belastung sicherlich zu einem erhöhten Prüfumfang führen, erfordert jedoch nicht notwendigerweise die Vernichtung des Materials.

Manchmal sagt ein Bild auch hier mehr als die vielzitierten tausend Worte. Fotos erleichtern sowohl die interne Kommunikation und Entscheidungsfindung als auch den Austausch mit dem Lieferanten bei Reklamationen. Grob beschädigte oder sehr stark verschmutzte Gebinde sollten allerdings gar nicht erst angenommen werden. Ähnliches gilt bei Verstößen gegen die Lagerungs- und Transportbedingungen.

Die Behältnisse werden bei der Vereinnahmung in der Regel manuell etikettiert.

Die Protokolle des Wareneingangs mit den Informationen zu Lieferanten, deren Chargenbezeichnung und den Daten des Wareneingangs müssen als Sekundärdokumentation aufbewahrt werden. Am besten, man führt ein Logbuch über den Wareneingang oder generiert eine zeitpunktbezogene Liste über das LVS.

Um ein Material oder Produkt in seinem „Lebenszyklus“ im Lager- und Produktionsbereich sowie nach dem Versand bestimmten Chargen oder Fertigungsprozessen eindeutig zuordnen zu können, ist ein entsprechendes Verfahren zur Identifizierung notwendig. Nur so ist die Rückverfolgbarkeit von Ausgangsmaterialien und Fertigprodukten, z. B. im Fall von Abweichungen oder Reklamationen, gewährleistet.

Die Identifizierung erfolgt in der Regel über die Kombination unterschiedlicher Codesysteme. Meist werden Material- oder Artikelnummern oder auch Chargennummern und Wareneingangsnummern verwendet. In der Material- und Chargennummer kann über Zahlencodes eine Vielzahl von Informationen verschlüsselt sein. Die Chargennummer hat in der Regel alphanumerischen Charakter und beinhaltet unterschiedliche Informationen wie Lieferant, Hersteller, Eingang, Haltbarkeit, Herstellungsdaten, Länderkennungen, Packungsmaterialarten und -größen sowie Rohstoffchargen.

Und somit sind wir schon wieder bei den drei Tipps angelangt, die wir Ihnen heute mit auf den Weg geben wollen:

1. Verwenden Sie auf die Auswahl und Schulung des Lagerpersonals genauso viel Sorgfalt wie beim Produktionspersonal! Ob Leitung, Lagerfachkraft oder ungelernte Hilfskräfte – Fachwissen, Qualitätsbewusstsein und oft auch Erfahrung sind gefragt, wenn die Logistik stimmen soll.
2. Nichts und niemand ist perfekt! Denken Sie deshalb an einen Notfallplan für Systemausfälle oder Störungen, mit Sie die minimale Funktionalität aufrechterhalten bzw. den vorhandenen Status wieder herstellen können.
3. Legen Sie alle Arbeitsabläufe im Lager schriftlich fest! Checklisten haben sich hier als überaus hilfreich erwiesen.

Unser Arbeitstitel für die 35. Episode ist: "Personalhygiene ist keine heikle Sache!"

• Wozu dienen Hygieneprogramme?
• Worauf ist bei Personaluntersuchungen und bei der Bekleidung zu achten?
• Welche Verhaltensregeln gelten für Personal und Besucher?

Wie immer schließen wir auch unsere heutige Episode mit einem Zitat.

"For every minute spent organizing, an hour is earned.” – "Mit jeder Minute, die man in Ordnung investiert, gewinnt man eine Stunde."

... erkannte schon einer der Gründungsväter der USA und Erfinder Benjamin Franklin. Organisation und sorgfältige Planung sind grundlegende Voraussetzungen für einen stressfreien Arbeitstag. Das gilt in besonderem Maße für die Lagerhaltung: Gut organisiert ist halb gewonnen.

Und damit bin ich schon wieder am Ende meiner Ausführungen und der heutigen Episode angelangt. Vielleicht schauen Sie ja, wenn sie das nächste Mal zur Arbeit kommen und Sie zugangsberechtigt sind, einmal im Lager vorbei oder lassen Ihre dort arbeitenden Kolleginnen und Kollegen auf eine andere Weise wissen, wie wichtig ihre Arbeit ist.

Ich freue mich, wenn Sie das nächste Mal wieder einschalten zu GMP&TEA.