Episode 31: Lieferantenqualifizierung als Schlüssel zu einer erfolgreichen Partnerschaft

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"Der Erfolg hat viele Väter", heißt es in einem alten Sprichwort. Alt – das merken Sie schon daran, dass nur von Vätern die Rede ist und die Rolle der Mütter sprachlich unberücksichtigt bleibt. Aber auf diesen Umstand möchten wir hier an dieser Stelle nicht weiter eingehen. Wohl aber auf die Kernaussage des Sprichworts.

Auch in der Pharmabranche produziert und vermarktet kein Unternehmen im Alleingang – ich zumindest kenne keines –, sondern neben eigener Kompetenz vertraut man immer auf ein mehr oder weniger komplexes Netzwerk aus Lieferanten und Dienstleistern.

Das sagt auch schon der Titel unserer heutigen Folge: „Lieferantenqualifizierung als Schlüssel zu einer erfolgreichen Partnerschaft“.

Der Erfolg, in unserem Fall die gleichbleibend hohe Qualität von Prozessen und Produkten, hängt daher auch ganz maßgeblich davon ab, welche Partnerinnen und Partner man sich ins Boot holt.

Starke, zuverlässige Lieferanten – das Ziel auf Kundenseite ist klar umrissen. Und auch auf Lieferantenseite besteht ein ureigenes Interesse, pünktlich und in verlässlicher Qualität zu liefern. Schließlich sitzen alle – wie man so schön sagt ­– im gleichen Boot. Gerät es durch die Versäumnisse Einzelner erst einmal ins Schwanken, kann es für alle Crewmitglieder mitunter gefährlich, mindestens aber unangenehm werden.

In der Pharmaherstellung führen hohe und steigende Qualitätsansprüche – neben einer Konzentration auf die Kosten und offene Märkte – dazu, dass die Lieferantenqualifizierung immer mehr in den Fokus rückt.

Im Wesentlichen geht es dabei um zwei Dinge.

1. Wie finde ich neue Partner, das heißt: Wie auditiere ich potenzielle Kandidaten und prüfe deren Eignung?
2. Wie stelle ich sicher, dass einmal geschlossene Partnerschaften beständig und nachhaltig funktionieren?

Um diese Fragen – und damit um die Beziehung zwischen Lieferanten und Auftraggebern –dreht sich unsere heutige Episode.

Doch bevor wir tiefer in die Materie einsteigen: Haben Sie sich auch eine Tasse Tee oder Kaffee gemacht? Mein Name ist Thomas Peither, und ich will Ihnen heute wieder einen Impuls für Ihre GMP-Compliance geben.

An dieser Stelle folgt wie immer unsere Bitte um Ihre Vorschläge, Kritik und Anregungen. Schreiben Sie uns unter [[1]]

Wir beantworten jede E-Mail – versprochen.

Kommen wir nun zu unserem heutigen Thema: Die Lieferantenqualifizierung als Schlüssel zu einer guten Partnerschaft. Ganz konkret beschäftigen wir uns mit folgenden Fragen:

• Welche Bedeutung und welche Ziele hat die Lieferantenqualifizierung?
• Welche regulatorischen Anforderungen gelten?
• Und wie sieht die praktische Umsetzung aus?

Die zur Herstellung und Prüfung eingesetzten Anlagen und Verfahren, die verwendeten Ausgangsstoffe und Packmittel sind allesamt wichtig. Denn die Qualität und Sicherheit eines Arzneimittels hängen von vielerlei Faktoren ab. Da vieles auf dem internationalen Markt und damit über komplexe Lieferketten bezogen wird, kommt der Lieferantenqualifizierung ein hoher Stellenwert im pharmazeutischen Qualitätssicherungssystem zu. Sie erfasst alle GxP-relevanten Prozesse, die vor, während oder nach der eigentlichen Arzneimittelherstellung durch Dritte erfolgen.

Das war die Kurzversion. Hinter mir sehen Sie eine ausführliche Liste in Frage kommender Lieferanten.

Welche Ziele hat die Lieferantenqualifizierung?

Allem voran ist es die Sicherstellung der Supply Chain für Ausgangsstoffe und Packmittel sowie für gefertigte Produkte, deren Lagerung, Transport und Distribution. Und natürlich soll die Lieferantenqualifizierung die Qualität von Materialien und Dienstleistungen sicherstellen. Alle Ziele der Lieferantenqualifizierung tragen somit zu den übergeordneten Zielen Arzneimittelsicherheit, Effizienz und Compliance bei. Da werden Sie mir sicher zustimmen.

Wen überrascht es da, dass in Bezug auf regulatorische Vorgaben rund um die Lieferantenqualifizierung alles andere als Mangel herrscht? Vielmehr wird dem möglichen Einfluss von Lieferanten auf die Qualität von Produkten und Fertigungsprozessen in nahezu allen GMP-relevanten Regularien Rechnung getragen.

Als wichtigste Regularien auf deutscher Ebene ist hier die AMWHV zu nennen, für die Schweiz die AMBV und für Österreich die AMBO.

Auf europäischer Ebene sind es der EU-GMP-Leitfaden Teil I und Teil II sowie die Veröffentlichung der EMA über den Import von Wirkstoffen für Humanarzneimittel und die Leitlinien für die formalisierte Risikobewertung zur Ermittlung der angemessenen Guten Herstellungspraxis für Arzneiträgerstoffe in Humanarzneimitteln. Außerdem die Richtlinie 2011/62/EU, besser bekannt als "Fälschungsrichtlinie".

Und auf globaler Ebene schließlich sind die FDA Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical cGMP Regulations relevant, und die ICH Q10 ist maßgeblich für die Qualifizierung von Lieferanten.

Betrachten wir zunächst die Situation rund um Ausgangsstoffe und Packmittel.

Oberstes Gebot: Es muss sichergestellt sein, dass sie nachweislich und ausschließlich aus der genehmigten Supply Chain geliefert werden. Zudem möchte ich Ihnen folgende Tipps an die Hand geben:

• Etablieren Sie genehmigte Verfahren für die Auswahl, Qualifizierung, Genehmigung und Nutzung von Lieferanten.
• Die Überwachung der Lieferanten sollte risikobasiert erfolgen, abhängig von der Quelle, dem Herstellungsprozess, der Komplexität der Lieferkette und natürlich der Art des Arzneimittels.
• Reduzieren Sie mit komplexen Lieferketten verbundene Risiken, indem Sie Ausgangsstoffe möglichst direkt beim Hersteller beziehen.
• Denken Sie an die Qualitätsvereinbarungen mit dem Lieferanten hinsichtlich der Materialspezifikationen, Herstellung, Qualitätsprüfung, Überwachung, Kennzeichnung, Verpackung, Distribution, Reklamationen, Rückrufe und Sperrungen.
• Und schließlich: Die Supply-Chain-Übersicht muss für die zertifizierende Sachkundige Person gemäß Annex 16 EU-GMP-Leitfaden verfügbar sein.

Für Wirkstoffe und Hilfsstoffe sind spezielle Vorgaben zu beachten. So müssen Wirkstoffe zum Beispiel GMP-konform hergestellt werden, was die Sachkundige Person bereits im Rahmen der Zulassung bestätigt. Der QP Declaration dient ein geeigneter Auditbericht.

Um die Einhaltung von GMP- und GDP-Anforderungen zu überprüfen, sollen Audits sowohl bei den Herstellern als auch Vertreibern von Wirkstoffen durchgeführt werden: Bei den Wirkstoffherstellern erwartet die EMA alle zwei bis drei Jahre ein Audit.

Um ein Vorort-Audit kommt man im Übrigen auch nicht herum, wenn der Wirkstoffhersteller durch eine Behörde eines EU-Mitgliedstaates inspiziert wurde und ein gültiges GMP-Zertifikat vorhält. Das Zertifikat kann aber zur Risikopriorisierung hinzugezogen werden.

In manchen Fällen werden Wirkstoffe kommerziell auch oder überwiegend zu anderen Zwecken verwendet als für die Arzneimittelherstellung. Man spricht dann von nicht-typischen Wirkstoffen. Aufgrund des geringen Geschäftsanteils kann der pharmazeutische Nutzer hier sehr wenig Einfluss auf den Hersteller ausüben.

Zugleich entsprechen die Standards nicht immer vollständig den GMP-Anforderungen. Ein nicht-typischer Wirkstoff kann nur eingesetzt werden, wenn keine alternativen Quellen zur Verfügung stehen und eine wissenschaftliche Risikobewertung durch die Sachkundige Person vorausgegangen ist.

Wirkstoffe aus Drittländern in die EU dürfen nur importiert werden, wenn jeder Sendung eine schriftliche Bestätigung der zuständigen Behörde des Herkunftslandes beiliegt.

Diese sogenannte written confirmation bestätigt, dass die Herstellung gemäß den Anforderungen der EU erfolgt: die regelmäßige Inspektion des Betriebs und der vorschriftsmäßige Umgang mit Abweichungen.

Ausgenommen von dieser Regelung sind Wirkstoffe aus Ländern, deren GMP-Regularien als gleichwertig eingestuft und von der EU in eine Positivliste aufgenommen wurden. Derzeit finden sich auf dieser White List Kanada, Südkorea, die USA, Japan, Brasilien, Australien, Israel und die Schweiz. Für Taiwan, Neuseeland und Singapur sind Anträge in Bearbeitung.

Noch ein kurzer Blick auf die Qualifizierung von Hilfsstofflieferanten. Hier nimmt die Qualitätssicherung eine formalisierte Bewertung für jeden einzelnen Hilfsstoff und dessen Hersteller vor und ermittelt die Risiken für Qualität, Sicherheit und Funktion bis zur Verarbeitung in die Arzneiform.

Basierend auf dieser Risikoeinschätzung werden die GMP-Anforderungen an den Hersteller definiert und periodisch überprüft. Dies kann durch Audits, detaillierte Fragebögen und Dokumentenprüfungen sowie erhöhten Prüfumfang bei der Wareneingangskontrolle geschehen.

Auch die eingangs angesprochenen Dienstleister müssen regelmäßig überprüft werden, normalerweise durch ein Vorort-Audit. Dabei werden unter anderem der Compliance-Grad des Unternehmens sowie die Art der Dienstleistung und die Art der Arzneiform bewertet. Ein gutes Beispiel für die Vorgehensweise liefert hierzu die Inspektionspraxis der Behörden.

Lieferantenbeziehungen durchlaufen verschiedene Phasen. Zu Beginn des Lebenszyklus stehen eher die Verantwortlichkeiten der Supply Chain im Fokus, danach geht der Hauptanteil auf den Qualitätssicherungsbereich bzw. die Sachkundige Person über. Im Fall von Reklamationen, z. B. bei Abweichungen von Analysenergebnissen, ist häufig der Einkauf unter Einbeziehung der Qualitätssicherung federführend.

Bereits in der Phase des Zulassungsantrags muss die Sachkundige Person eine Bestätigung der GMP-konformen Herstellung des Wirkstoffs vorlegen. Es muss systematisch sichergestellt werden, dass in der Beschaffungsphase ausschließlich die vorgesehenen Materialien der qualifizierten Lieferanten verwendet werden.

Es versteht sich von selbst, dass Art und Qualität der gewünschten Produkte in der Planungsphase feststehen müssen, da sie den Umfang und Detaillierungsgrad der Informationen für die Qualifizierung beeinflussen.

• Handelt es sich um ein kritisches oder nicht-kritisches Produkt?
• Ist es ein primäres oder sekundäres Packmittel?
• Wie ist die Art und Indikation des Fertigproduktes?

Diese und mehr Fragen gilt es vorab zu klären.

Auch die Erfahrung und Inspektionshistorie des Herstellungsbetriebes ist für die Qualifizierung wichtig.

Kurz: Es braucht geeignete Informationen über den Lieferanten. Es kommt jedoch vor, dass kein direkter Kontakt zu dem Hersteller möglich ist. Beispielsweise werden Ausgangsstoffe und Packmittel nicht immer direkt durch den Hersteller vertrieben, sondern über Zwischenhändler, Importeure, Agenten oder Broker.

Typischerweise verwendet man in solchen Fällen Fragebögen, um standardisierte Basisinformationen zu erhalten, die einen Vergleich von Lieferanten ermöglichen. Aber auch die Site Master Files, Nachweise über Behördeninspektionen oder Qualitätsmanagementsysteme können hilfreich sein. Die Eindeutigkeit der Bezugsquellen muss dabei immer nachvollziehbar sein, und Aktivitäten wie Umpacken und Abpacken müssen unbedingt bewertet werden.

Der Kenntnis der Supply Chain kommt eine besondere Rolle zu, da hier der Einfluss auf die Qualität von Materialien und Packmitteln vielfältig ist. Der Annex 16 zum EU-GMP-Leitfaden fordert daher, dass die gesamte Lieferkette von Wirkstoff und Fertigprodukt zur Verfügung stehen muss. Eine sogenannte Supply Chain Map, wie sie im GMP-BERATER in Kapitel 18 vorgestellt wird, leistet hier gute Dienste.

Am Ende der Planungsphase werden möglichst mehrere potentielle Lieferanten identifiziert. Die Auswahl sollte interdisziplinär erfolgen, um die verschiedenen Perspektiven angemessen zu berücksichtigen und zu gewichten. Da ein zentrales Kriterium meist die Sicherung der Materialversorgung ist, sind mehrere Lieferanten für kritische Materialien immer vorteilhaft.

Nahezu täglich gehen Warnmeldungen beim deutschen BfArM, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, ein. Im Januar 2023 gab es in Deutschland bei 361 Arzneimitteln Lieferengpässe – wobei es sich keineswegs nur um teure Spezialmedikamente handelt, sondern vor allem auch um gängige Schmerzmittel, Blutdrucksenker oder Antibiotika.

Die Ursachen sind vielfältig: Lieferkettenprobleme, erhöhte Nachfrage, Inflation, Rohstoffmangel und die Tatsache, dass viele Pharmafirmen ihre Wirkstoffproduktion nach Asien verlagert haben. Ein Zustand, dem man aus Herstellersicht durch die sorgsame Auswahl der Lieferanten zumindest teilweise vorbeugen kann.

Schließlich ist es die Aufgabe jedes pharmazeutischen Unternehmens, seine Lieferanten und Dienstleister zu bewerten, um mögliche Risiken zu identifizieren und geeignete Maßnahmen zu deren Minimierung festzulegen. So sollten bei der Lieferantenauswahl auch die Kapazitäten eine Rolle spielen, die finanzielle Situation und Stabilität oder die Liefertreue. Selbstverständlich ist auch der Preis eine entscheidende Kenngröße, dies aber idealerweise unter Betrachtung der Kostentransparenz und der Preispolitik des Lieferanten.

Nach der Auswahl eines oder mehrerer Lieferanten erfolgt die eigentliche Qualifizierung, also der Nachweis der Eignung gemäß den vorab definierten Akzeptanzkriterien.

Vielleicht reichen die vorliegenden Informationen schon aus, vielleicht müssen sie durch weitere Maßnahmen überprüft und vertieft werden, wie zum Beispiel durch

• Vor-Ort-Audits,
• Joint Audits im Verbund mit anderen Unternehmen,
• standardisierte Zertifizierungen wie Excipact bei Hilfsstoffen,
• Third Party Audits (Achtung: Die durchführenden Auditoren oder deren Organisationen sind wiederum Dienstleister und entsprechend zu qualifizieren!),
• Fragebögen oder Selbstauskunftsbögen,
• standardisierte Fragebögen von Herstellern,
• ISO-Zertifikate, Referenzen oder Erfahrungsberichte anderer Unternehmen.
• Zu guter Letzt können Sie auch die Materialqualifizierung für die Beurteilung von Ausgangsstoff- und Packmitteherstellern heranziehen.

Und nun noch zu einem grundsätzlichen Punkt in der Qualifizierungsphase: Es wird erwartet, dass Qualitäts-Vereinbarungen zwischen Lieferanten und Auftraggeber vorliegen. Einige Organisationen wie der BAH, die APIC oder auch wir vom GMP-Verlag bieten Musterverträge als Vorlagen an, die dann unternehmensspezifisch modifiziert werden können.

Am Ende der Qualifizierungsphase wird der Lieferant für das spezifische Material oder die Dienstleistung freigegeben, das heißt, es können entsprechende Bestellungen ausgelöst werden. Der Qualifizierungsstatus kann zunächst auch vorläufig oder eingeschränkt vergeben werden. Unautorisierte Lieferanten und Hersteller dürfen jedoch unter keinen Umständen eingesetzt werden.

Bei jedem Wareneingang werden z. B. Analysendaten von Wareneingängen und deren Compliance oder die Liefertreue dokumentiert. Abweichungen werden so registriert und dem Lieferanten gegebenenfalls mitgeteilt. Ein wichtiger Aspekt beim fortlaufenden Monitoring ist zudem die systematische und regelmäßige Überprüfung von Veröffentlichungen der verschiedenen Behörden hinsichtlich Inspektionsergebnissen oder CEP-Statusänderungen. So können kurzfristig interne Bewertungen hinsichtlich der Relevanz für die eigene Supply Chain durchgeführt werden.

Im günstigsten Fall können dadurch Auswirkungen auf bereits hergestellte und freigegebene Chargen ausgeschlossen und der Hersteller des Wirkstoffs weiterhin genutzt werden. Risikominimierende Maßnahmen wie intensivierte Prüfungen, erhöhter Musterzug oder Ähnliches werden jedoch meist die Folge sein. Läuft es weniger günstig, können neben der Sperrung des Lieferanten auch Rückrufe von Fertigproduktchargen erforderlich sein.

Die meisten Unternehmen haben verschiedene Kategorien für ihre Lieferanten etabliert.

• In einer Basisqualifizierung "approved" wird die Eignung des Lieferanten entsprechend den festgelegten Akzeptanzkriterien aufgezeigt.
• In der Stufe "certified" liegen auch Daten für eine positive Chargenhistorie vor.
• In der Folge kann der Status "preferred" erreicht werden, der eine längere Lieferantenbeziehung voraussetzt.

Natürlich ist auch ein Qualifizierungsstatus nicht in Stein gemeißelt, sondern muss periodisch überprüft werden. Die dabei verwendeten Modelle sind unternehmensspezifisch und orientieren sich an möglichen Risiken für die Supply Chain und die Qualität.

Werden bei der periodischen Bewertung schwerwiegende Defizite festgestellt, kann ein Lieferant je nach Konstellation entweder vollständig oder für ein bestimmtes Material gesperrt werden. Und bei der einer Requalifizierung beginnt das Spiel von vorne: die Qualifizierungsmaßnahmen werden ganz oder teilweise erneut durchgeführt.

Und somit sind wir schon wieder bei den drei Tipps angelangt, die wir Ihnen heute mit auf den Weg geben wollen:

1. Vergessen Sie bitte nicht: Die Lieferantenqualifizierung sollte für Vertrauen zwischen den Beteiligten sorgen. Es geht darum, das Ziel gemeinsam zu erreichen.
2. Verwenden Sie zur Evaluierung, wenn möglich, standardisierte Checklisten oder Formblätter. Das spart Zeit und Geld.
3. Und schließlich: Ein erfolgreiches Audit ist nicht das Ende des Qualifizierungsprozesses. Die Einhaltung der geltenden Anforderungen durch die ausgewählten Lieferanten muss regelmäßig bewertet oder auch verifiziert werden.

Wir haben uns für das nächste Mal ein besonderes Thema ausgesucht. Unser Arbeitstitel für die 32. Episode ist: "Eine greenGMP unterstützt die Nachhaltigkeitsziele im Unternehmen".

• Was können Qualitätsteams zur CO₂-Reduktion beitragen?
• Welche Rolle spielen Qualitätsmanager bei Entscheidungen?
• Wo sind die wichtigsten Stellschrauben?

Wie immer schließen wir auch unsere heutige Episode mit einem Zitat. Ich möchte in diesem Fall bei unserem anfänglichen Bild der Segelcrew bleiben:

"Wind und Wellen sind immer auf der Seite des besseren Seefahrers."

…sagte der britische Historiker Edward Gibbon.

Mit einer vorbildlich durchgeführten Lieferantenqualifizierung werden Sie vielleicht nicht alle Unwetter unbeschadet überstehen. Sie navigieren aber sicher auf See und meistern so manchen Wind und manche Welle.

Und damit bin ich schon wieder am Ende meiner Ausführungen und der heutigen Episode angelangt. Danke, dass Sie bei dieser Episode bis zum Ende mit dabei waren. Ich wünsche Ihnen viel Erfolg bei Ihren nächsten Lieferantenqualifizierung und ein glückliches Händchen bei der Auswahl ihrer Crew.

Ich freue mich, wenn Sie das nächste Mal wieder einschalten zu GMP & TEA.