* Wann greifen die GACP-, wann die GMP-Anforderungen?
* Wann greifen die GACP-, wann die GMP-Anforderungen?
* Warum ist Cannabis anders?
* Warum ist Cannabis anders?
Bevor wir jetzt die Besonderheiten herausarbeiten, möchte ich betonen, dass es sehr, sehr viele Gemeinsamkeiten in den GMP-Regularien mit jenen für alle anderen Arzneimittel gibt. So stehen auch bei pflanzlichen Arzneimitteln die Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit bzw. Unbedenklichkeit über allen Aktivitäten im Qualitätsmanagement.
Ich habe schon darüber gesprochen, dass pflanzliche Ausgangsmaterialien oft komplex und von wechselnder Beschaffenheit sind. Ein guter Aufhänger für den ersten Themenblock: die Besonderheiten von pflanzlichen Arzneimitteln.
Ich habe schon darüber gesprochen, dass pflanzliche Ausgangsmaterialien oft komplex und von wechselnder Beschaffenheit sind. Ein guter Aufhänger für den ersten Themenblock: die Besonderheiten von pflanzlichen Arzneimitteln.
Im Kapitel Grundsatz des Anhang 7 im EU-GMP-Leitfaden finden wir eine gute Zusammenfassung: "Wegen der oft komplexen und wechselnden Beschaffenheit der Ausgangsmaterialien sind ihre Kontrolle, Lagerung und Verarbeitung von besonderer Bedeutung für die Herstellung pflanzlicher Arzneimittel."
Das '''Ausgangsmaterial''' bei der Herstellung '''pflanzlicher Arzneimittel''' kann eine Arzneipflanze, ein pflanzlicher Stoff oder eine pflanzliche Zubereitung sein. Der pflanzliche Stoff muss eine angemessene '''Qualität''' aufweisen, für die dem Hersteller der '''pflanzlichen''' Zubereitung/des pflanzlichen Arzneimittels entsprechende Unterlagen vorgelegt werden sollten. Zur Sicherstellung gleichbleibender Qualität des pflanzlichen Stoffes können detailliertere Informationen über seine landwirtschaftliche Produktion erforderlich sein.
Die Auswahl des Saatmaterials, der Anbau und die Erntebedingungen stellen wichtige Aspekte für die Qualität des pflanzlichen Stoffes dar und können die Einheitlichkeit des Fertigarzneimittels beeinflussen. Empfehlungen für ein geeignetes Qualitätssicherungssystem für die gute Anbau- und Erntepraxis befinden sich in dem HMPC-Dokument Guidance on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin.
(HMPC = Committee on Herbal Medicinal Products.)
Dieser Anhang gilt für alle pflanzlichen Ausgangsmaterialien, also:
* Arzneipflanzen,
* pflanzliche Stoffe oder
* pflanzliche Zubereitungen.
Ich habe mir den Text mehrfach durchgelesen und ziehe daraus den Schluss, dass die hohe Variabilität die Ursache für die vielen Maßnahmen bildet.
Einmal angenommen, ein Pflanzenteil, z. B. die Blüte, hätte auch bei unterschiedlichen Wetterbedingungen immer die gleiche Wirkstoffkonzentration, würde immer zur gleichen Zeit reifen und hätte nach der Trocknung immer den gleichen Feuchtegrad, dann wären viele Risiken geringer, und viele Maßnahmen wären nicht notwendig.
Im Umkehrschluss bedeutet das aber auch, dass die Variabilität der Rohware einen erheblichen Einfluss auf die Prozesse in der Herstellung haben, wie Kontrolle, Lagerung und Verarbeitung. Dazu müssen wir jedoch den Anbau verbessern und so optimieren, dass eine verlässliche Qualität geerntet werden kann. Wir müssen die Kultivierung mit Methoden des Qualitätsmanagements optimieren.
Dabei darf man jedoch das Kind nicht mit dem Bade ausschütten. Die Qualitätsmanagementsysteme der Pharmaindustrie sind oft zu kompliziert und nicht geeignet für die Landwirtschaft. Sie müssen einfacher und pragmatischer sein.
Die GACP, also die Good Agriculture and Collection Practice, fordert hier kein starres System. Wir dürfen es also ein wenig lockerer angehen.
Die aktuell gültige Version der EU-GACP wurde 2006 veröffentlicht mit dem Titel: Guideline on Good Agricultural and Collection Practice (GACP) for starting materials of herbal origin.
Aktuell wird eine neue Fassung erarbeitet. Es ist zwar geplant, 2023 einen Entwurf vorzulegen. Ob dies aber wirklich so kommt, würde einem Lesen in den Teeblättern nahekommen. Warten wir einfach ab.
Bereits in der GACP-Richtlinie wird auf die starke Vernetzung mit den Wirkstoff-Richtlinien hingewiesen. Ob Pflanzen und Pflanzenteile jedoch Wirkstoffe, Zwischenprodukte oder Arzneimittel sind, muss der Inhaber der Herstellungserlaubnis entscheiden.
Das Inhaltverzeichnis der EU-GACP liest sich auch zunächst ähnlich wie der GMP-Leitfaden:
1 Introduction
2 General
3 Quality Assurance
4 Personnel and Education
5 Buildings and Facilities
6 Equipment
7 Documentation
Die dann folgenden Kapitel sind dann dem Anbau gewidmet.
8 Seeds and Propagation material (Saatgut und Anzuchtmaterial)
9 Cultivation (Anbau)
10 Collection (Sammlung)
11 Harvest (Ernte)
12 Primary Processing (Erstverarbeitung)
13 Packaging (Verpackung)
14 Storage and Distribution (Lagerung und Transport)
Wenn Sie sich Zeit nehmen, die GACP-Richtlinie in Ruhe zu studieren, dann wird augenfällig, wie viele Parameter das Wachstum von Pflanzen bestimmen. Und all diese Parameter sollten so beherrscht werden, dass die Pflanze bei der Ernte gleichmäßige Wirkstoffkonzentrationen aufweist. Das ist aus meiner Sicht die größte Herausforderung.
Mögliche Qualitätsparameter bei medizinischen Pflanzen sehen Sie in der Liste.
• Samen und Anzuchtmaterial, genetische Identität, Sortenreinheit, Herkunft, Rückverfolgbarkeit,
• Erde und Substrat,
* Düngung,
* Bewässerung,
* Pflanzenpflege,
* Temperatur,
* Luftfeuchtigkeit,
* Beleuchtung/Licht,
* Luftbewegung,
* Pflanzenschutz,
* Bodenbearbeitung,
* Einsatz von Pestiziden und Herbiziden,
* Erntezeitpunkt,
* Einsatz von geeigneten Erntemaschinen,
* Untermischung mit anderen oder giftigen Pflanzen,
* Mechanische Verletzung von Pflanzen,
* Schutz vor Ungeziefer
* und andere.
Die Liste lässt sich sicherlich noch erweitern. Und sie unterscheidet sich vor allen Dingen von Pflanze zu Pflanze.
Was uns zu der eigentlichen Aufgabe des Qualitätsmanagements bringt, nämlich die kritischen Parameter zu identifizieren und zu steuern. Es gibt also viel zu tun, und es gleicht einer Mammutaufgabe, eine Standardisierung im Pflanzenanbau anzustreben.
Was wird sich ändern? 2022 wurde beschlossen, die GACP-Richtlinie zu überarbeiten. Wirklich Neues soll es nicht geben, die Richtlinie soll den letzten Änderungen zum Anhang 7 Rechnung tragen und auch eine Konsistenz mit der GACP-Richtlinie der WHO erreichen. Insbesondere soll besser geklärt werden, wann GACP endet und GMP beginnt.
Und damit sind wir schon beim zweiten Teil der heutigen Episode: Wann greifen die GACP-, wann die GMP-Anforderungen?
Hier werden wir im Anhang 7 des EU-GMP-Leitfadens fündig. Die eingeblendete Tabelle ist dabei der wesentliche Schlüssel: In der linken Spalte sehen Sie die Tätigkeiten bei der Herstellung von pflanzlichen Arzneimitteln.
Der erste Block wird eindeutig der GACP zugeordnet, also
• der Anbau,
• die Sammlung und Ernte von Pflanzen, Algen, Pilzen und Flechten und
• die Gewinnung von Ausscheidungen/Absonderungen.
Man kann daher sagen, dass bis zur Ernte immer die GACP-Richtlinie anzuwenden ist.
Beim darauffolgenden Schritt ist die Aussage der Tabelle nicht eindeutig. Das Zerschneiden und Trocknen von Pflanzen kann sowohl der GACP als auch der GMP zugeordnet werden. Hier müssen die beteiligten Parteien prüfen, ob es spezielle Anforderungen für die entsprechende Pflanze gibt. Ich werde im dritten Teil über Cannabis noch darauf eingehen.
Vielleicht wird die Neufassung der Richtlinie in diesem Punkt für mehr Klarheit sorgen. Es ist zumindest erklärtes Ziel der Initiative, den Übergang zwischen GACP und GMP eindeutiger zu beschreiben. Ich wünsche den Verantwortlichen jedenfalls eine glückliche Hand.
Vielleicht wird die Neufassung der Richtlinie in diesem Punkt für mehr Klarheit sorgen. Es ist zumindest erklärtes Ziel der Initiative, den Übergang zwischen GACP und GMP eindeutiger zu beschreiben. Ich wünsche den Verantwortlichen jedenfalls eine glückliche Hand.
Danach wird es wieder eindeutiger: Die weitere Verarbeitung ist eindeutig dem GMP-Bereich zuzuordnen – ob das das Auspressen von Pflanzen, die Destillation oder die Zerkleinerung, Verarbeitung, Fraktionierung, Aufreinigung, Konzentrierung oder Fermentation ist. Einige dieser Methoden waren übrigens auch schon zu Paracelsus' Zeiten bekannt.
Ist das Ziel der Herstellung eine arzneiliche Darreichungsform bis zur Verpackung als Arzneimittel, kommt nur noch Teil 1 der EU-GMP als Anforderung zum Tragen. Wichtig sind in diesem Zusammenhang auch die Fußnoten zu dieser Tabelle, in denen darauf hingewiesen wird, dass der Inhaber der Herstellungserlaubnis entscheiden muss, ob es sich bei dem pflanzlichen Material um einen Wirkstoff, ein Zwischenprodukt oder ein Arzneimittel handelt. Entsprechend gelten dann der Teil I oder Teil II des EU-GMP-Leitfadens.
'''Die Cannabis-Gesetzgebung'''
Schließlich will ich die Cannabispflanze und deren Blüte im Besonderen betrachten. Die Hanfpflanze wurde schon vor über 6.000 Jahren angebaut und ist damit eine der ältesten Kulturpflanzen der Menschheit. Auch Paracelsus kannte Cannabis in seiner Alchemieküche. Wir wissen mittlerweile, dass diese Pflanze in den letzten hundert Jahren großteils zu Unrecht in Verruf geraten ist.
* 1925 kam es bei der 2. Opiumkonferenz in Genf ohne wissenschaftliche Anhörung zu einem weltweiten Verbot.
* 1929 wurde in Deutschland das Opiumgesetz beschlossen, das später ins Betäubungsmittelgesetz umgewandelt wurde.
* Weiterhin gilt bis heute das Internationale Einheitsabkommen über Betäubungsmittel von 1961, das in Österreich übrigens Einzige Suchtmittelkonvention heißt.
* Der Hanfanbau, auch der Hanfanbau für andere industrielle Nutzungen wie die Fasergewinnung für die Textilindustrie oder Ölgewinnung aus Hanfsamen, wurde in Deutschland 1982 vollends verboten.
Wie Sie wissen, rudert man mittlerweile wieder zurück. Seit 2017 ist auch in Deutschland Cannabis für den medizinischen Einsatz wieder freigegeben. Und der Nutzhanf eröffnet unzählige industrielle Nutzungsformen.
Was ist aber bei medizinischem Cannabis nun zu beachten? Die Cannabisagentur am BfArM, dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, hat dazu in einem Dokument am 15. Juli 2022 mit einem Satz den Übergang von GACP zu GMP klar benannt:
"Die an der Herstellung der Cannabisblüten beteiligten Unternehmen müssen benannt werden. Mit dem Schritt der Trocknung ist ein gültiges GMP-Zertifikat beizufügen." Damit sollte für alle Hersteller von medizinischen Cannabis eindeutig geregelt sein, dass die Trocknung den ersten Schritt der GMP-Pflichtigkeit darstellt.
Aber Cannabis ist schon ein besonderes Kraut. Es unterliegt immer noch dem Betäubungsmittelgesetz und hat es daher noch immer schwer in der Verschreibungspraxis.
Was ich vorher erläutert habe, gilt auch alles für den Anbau von Cannabis. Es ist gar nicht einfach, Cannabis großtechnisch anzubauen. In unseren geographischen Breiten geht das nur im Indoor-Anbau, also in geschlossenen Hallen.
Schließlich muss auch das Gebäude sicherheitstechnisch abgeriegelt sein. Zugleich müssen die natürlichen Umgebungsbedingungen in einem geschlossenen System erreicht werden. Es gilt, insbesondere die Parameter Temperatur, Luftfeuchtigkeit, Bewässerung, Düngung, Licht und Luftzirkulation so zu steuern, dass die Pflanze sich optimal entwickeln kann und perfekte Blüten wachsen lässt, die eine gleichbleibende Konzentration von Inhaltsstoffen aufweist.
THC und CBD sind ja nur zwei der vielen Cannabinoide in einer Cannabisblüte. Ergänzt werden die Cannabinoide von Dutzenden von Terpenen, die allesamt einen Einfluss auf das Endocannabinoid-System haben.
Der Anbau von hochqualitativen Cannabisblüten ist immer noch eine Kunst, und nur ein Bruchteil der Ernte gelangt als Blüten in den Handel. Die B- und C-Qualitäten werden meist zu Extrakten weiterverarbeitet. Missernten sind bei vielen professionellen Anbauern leider immer noch an der Tagesordnung. Häufige Ursachen sind Pilze, Schimmel, tierische Schädlinge, aber auch falsche Beleuchtung.
Der Anbau von hochqualitativen Cannabisblüten ist immer noch eine Kunst, und nur ein Bruchteil der Ernte gelangt als Blüten in den Handel. Die B- und C-Qualitäten werden meist zu Extrakten weiterverarbeitet. Missernten sind bei vielen professionellen Anbauern leider immer noch an der Tagesordnung. Häufige Ursachen sind Pilze, Schimmel, tierische Schädlinge, aber auch falsche Beleuchtung.
Und damit schlagen wir wieder den Bogen zur GACP und dem kontrollierten Anbau, mit dem man standardisierte Qualitäten bei der Ernte erreichen will.
Bei allen medizinischen Pflanzen, und Cannabis macht da keine Ausnahme, ist die verlässliche Wirkstoffkonzentration ein kritisches Element. Kann man dies erreichen, ist die Verarbeitung leichter zu bewerkstelligen.
Bei allen medizinischen Pflanzen, und Cannabis macht da keine Ausnahme, ist die verlässliche Wirkstoffkonzentration ein kritisches Element. Kann man dies erreichen, ist die Verarbeitung leichter zu bewerkstelligen.
Und somit sind wir schon wieder bei den drei Tipps angelangt. Wenn Sie mit pflanzlichen Arzneimitteln zu tun haben, dann sollten Sie sich folgende Fragen stellen:
# Kennen Sie die kritischen Wachstumsfaktoren bei Ihren Pflanzen? Falls nicht, sollten diese erforscht werden, um eine kontinuierliche Qualität zu erreichen.
# Ist der Übergang von GACP zu GMP eindeutig geregelt? Stimmen Sie diesen Übergangsschritt mit den zuständigen Überwachungsbehörden ab. So können Sie gezielter Mitarbeitende schulen und geeignete Prozesse etablieren.
# Bei Cannabis ist es gerade in Deutschland immer noch nicht klar geregelt, ob es eine Blüte, ein Wirkstoff oder ein Arzneimittel ist. Stimmen Sie die Zuordnung auch mit Ihrer zuständigen Behörde ab. Beachten Sie als Anbauer/in von Cannabis im Zweifelsfall den Teil I des EU-GMP-Leitfadens.
Beim nächsten Mal behandeln wir folgendes Thema: '''Ohne Computer keine Medikamente: Ziele, Bedeutung und Regularien rund um die Computervalidierung'''.
* Was sind die Ziele der Computervalidierung?
* Welche Bedeutung hat die Validierung computergestützter Systeme heute?
* Welche Regularien gelten für die CSV?
Es war nicht einfach, ein '''Zitat''' für das Ende dieser Episode zu finden. Vielleicht rückt das Zitat von Frank Thiess, einem deutschen Schriftsteller, auch die revolutionären Theorien des Paracelsus und die Universalpflanze Cannabis in rechte Licht:
''"Die Wahrheit ist eine unzerstörbare Pflanze. Man kann sie ruhig unter einen Felsen vergraben, sie stößt trotzdem durch, wenn es an der Zeit ist."''
(Frank Thiess, Schriftsteller, 1890–1977)
Ich wünsche mir eine wahrhaftige Diskussion um den angemessenen Platz von pflanzlichen Arzneimitteln in der Heilkunst des 21. Jahrhunderts. Wenn wir es schaffen, das Zusammenspiel der biologischen Stoffe und Prozesse zu verstehen, dann werden Pflanzen darin eine wichtige Rolle spielen.
Und damit bin ich schon wieder am Ende meiner Ausführungen über pflanzliche Arzneimittel und der heutigen Episode angelangt. Sollten Sie einmal Zeit haben und neugierig auf die Wirkungen und Forschungen rund um Cannabis sein, dann lesen Sie doch einmal über das Endocannabinoid-System des Menschen. Ich finde es spannend.
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit und dass Sie mit dabei waren. Ich freue mich, wenn Sie das nächste Mal wieder einschalten zu GMP & TEA.
Version vom 24. Oktober 2022, 08:50 Uhr
Um diese Episode vollständig anzuschauen, ist eine ist eine kostenpflichtige Lizenz notwendig. Klicken Sie hier für weitere Informationen.
Herzlich willkommen bei unserer 28. Episode GMP & TEA. Heute geht es um die ältesten Arzneimittel, die uns zur Verfügung stehen. Seit Menschengedenken werden Pflanzen für die Zubereitung von Arzneimitteln verwendet. Erst nach den Entdeckungen und Fortschritten der Chemie haben synthetische Arzneimittel durch effiziente industrielle Produktionsprozesse die pflanzlichen Arzneimittel in der Apotheke verdrängt.
Und das Bild verändert sich erneut. Heute bestimmen vielfach die biotechnologisch hergestellten Arzneimittel das Zulassungsgeschehen.
Unsere heutige Episode dreht sich um pflanzliche Arzneimittel mit besonderer Würdigung von Cannabis. Der Titel lautet daher: Kapseln, Tropfen oder Joint – von der Vielfalt pflanzlicher Arzneimittel!
Wir beschäftigen uns mit den Besonderheiten der pflanzlichen Arzneimittel.
Wir klären, wann die Good Agricultural and Collection Practice gilt und ab wann die GMP-Anforderungen.
Und schließlich versuchen wir die Frage zu beantworten, warum Cannabis anders ist.
Aufgrund der ehrwürdigen Arzneimittel greife ich ein Zitat des Theophrastus Bombast von Hohenheim auf: "Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosierung macht es so, dass ein Ding kein Gift ist."
Oder kurz: "Die Dosis macht das Gift."
Oder kurz: "Die Dosis macht das Gift."
Sie kennen den Gelehrten vermutlich besser unter dem Namen Paracelsus, wie er sich selbst nannte (1493–1541). Wie Sie sicher wissen, war Paracelsus auch etwa ein Jahr in unserer Nachbarschaft in Basel tätig. Leider war es eine eher schwierige Episode in seinem insgesamt sehr kämpferischen und unruhigen Leben.
Drehen wir aber die Uhr um 500 Jahre nach vorne, dann finden wir heute einen eigenen Anhang 7 im EU-GMP-Leitfaden, der sich mit der Herstellung von pflanzlichen Arzneimitteln beschäftigt. Darin wird beschrieben, dass pflanzliche Ausgangsmaterialien oft komplex und von wechselnder Beschaffenheit sind. Und ich möchte hinzufügen, dass gerade diese wechselnde Beschaffenheit einer der Hauptgründe ist, warum pflanzliche Arzneimittel so ins Hintertreffen geraten sind.
Vielleicht wird das auch mit einem Beispiel von unserem Gemüsemarkt in Schopfheim noch klarer:
Ich liebe Tomaten – und zwar die aromatischen, die möglichst lange an der Pflanze gereift sind. Man kann zwar nahezu während des ganzen Jahres auf dem Markt Tomaten kaufen. Es ist aber kaum möglich, ein paar Wochen lang in Folge identisch schmeckende Tomaten zu bekommen. Meist schmecken diese doch unterschiedlich oder unterscheiden sich in der Farbe... und so weiter.
Vielleicht sagen Sie nun: "Na, dann gehen Sie doch in den Supermarkt, der bietet das ganze Jahr über eine gleichbleibende Qualität." Das ja, aber auf diesen Geschmackslevel möchte ich mich lieber nicht einlassen.
Und ähnlich ist es auch bei Pflanzen oder Pflanzenteilen, die zu Arzneimitteln weiterverarbeitet werden. Jede Ernte ist ein wenig anders. Auch bei Tee oder Kaffee ist das übrigens so, deshalb gibt es ja Tea Taster, die basierend auf den verfügbaren Qualitäten die Teemischung einer Marke zusammenstellen.
Haben Sie sich auch eine Tasse Tee oder Kaffee gemacht? Mein Name ist Thomas Peither, und ich will Ihnen heute wieder einen Impuls für Ihre GMP-Compliance geben.
Sie wissen bereits, was jetzt kommt. Senden sie uns gerne Ihr Feedback. Wie hat Ihnen die heutige Folge gefallen? Was können wir verbessern? Oder haben Sie Themenvorschläge für kommende Episoden?
Dann schreiben Sie uns einfach eine Mail an GMPandTEA@gmp-verlag.de. Und ich verspreche Ihnen, dass wir jede Frage beantworten – oft entstehen daraus interessante Rückmeldungen und Diskussionen.
Kommen wir nun zu unserem heutigen Thema:
Kapseln, Tropfen oder Joint – von der Vielfalt pflanzlicher Arzneimittel!
Besonderheiten der pflanzlichen Arzneimittel
Wann greifen die GACP-, wann die GMP-Anforderungen?
