Episode 27: Der PQR ist kein Buch mit sieben Siegeln!

Sommer, Sonne, Weiterbildung! Nutzen Sie unsere Sommerpause und frischen Sie Ihr GMP-Wissen auf. Bearbeiten Sie kostenlos eine der Lerneinheiten 1-9 aus unserem [E-Learning GMP:READY]. Schicken Sie uns einfach eine E-Mail mit Ihrem Namen, Ihrer Wunsch-Lerneinheit und dem Aktionscode an GMPandTEA@gmp-verlag.de

Herzlich willkommen bei unserer 27. Episode GMP & TEA. Heute unterhalten wir uns über etwas, für das es – meiner Auffassung von Qualitätsmanagement nach – eigentlich gar keine gesetzliche Regelung bräuchte: das Product Quality Review oder den Product Quality Review Report.

Der genaue Titel lautet heute: Der PQR ist kein Buch mit sieben Siegeln! Schließlich ist es doch im ureigensten Interesse eines jeden pharmazeutischen Herstellers und sollte demnach eine Selbstverständlichkeit sein, dass man sich in regelmäßigen Abständen einen Überblick über den Zustand des internen Qualitätsmanagements verschafft.

Aber schaden kann eine gesetzliche Regelung natürlich auch nicht. Seit dem 1. Januar 2006 wird ein Product Quality Review für alle in Europa zugelassenen und/oder hergestellten Arzneimittel durch den EU-GMP-Leitfaden verbindlich gefordert.

Sie haben richtig gehört, seit 2006.

Kalter Kaffee also, jedes pharmazeutische Unternehmen erstellt einmal jährlich einen PQR, ein in Fleisch und Blut übergangener Routineprozess also.

So weit, so gut. Doch – unser Titel lässt es vermuten – im Zusammenhang mit dem PQR gilt es auch die eine oder andere Klippe zu umschiffen.

Ein Buch mit sieben Siegeln umschreibt eine undurchschaubare, unverständliche Angelegenheit. Die Redewendung entstammt aus dem biblischen Buch der Geheimen Offenbarung, in dem es heißt:

"Aber niemand im Himmel, auf der Erde und unter der Erde konnte das Buch öffnen und lesen."

Seien Sie beruhigt, so dramatisch ist es um den PQR nicht bestellt. Es handelt sich keineswegs um ein Buch mit sieben Siegeln. Sollte es Ihnen so vorkommen, dann freuen Sie sich heute auf den einen oder anderen Trick zum Öffnen der vermeintlich auf alle Ewigkeit "verschlossenen" Siegel.

Seien Sie beruhigt, so dramatisch ist es um den PQR nicht bestellt. Es handelt sich keineswegs um ein Buch mit sieben Siegeln. Sollte es Ihnen so vorkommen, dann freuen Sie sich heute auf den einen oder anderen Trick zum Öffnen der vermeintlich auf alle Ewigkeit "verschlossenen" Siegel.

Bei meinen Recherchen zu unserem heutigen Thema bin ich im Internet auf eine etwas reißerische Überschrift gestoßen: PQR – lästige Pflicht oder Goldgrube? Mir gefiel dieser Titel ganz gut, umschreibt er doch den Grund, warum wir das in die Jahre gekommene, aber noch immer brandaktuelle Thema in unserem Webcast aufgreifen.

Lästige Pflicht oder Goldgrube? Die Wahrheit liegt hier nicht etwa wie so oft in der Mitte, sondern meiner Ansicht nach eher bei der Goldgrube. Ich vergleiche den PQR ganz gerne mit Wettervorhersagen, die auf der ständigen Auswertung von Messdaten wie Temperatur, Luftdruck, Windrichtung und Windgeschwindigkeit beruhen. Daraus lässt sich erstaunlich genau berechnen, welche Wetterlage zu erwarten ist – und jeder kann sich darauf einstellen.

Lästige Pflicht oder Goldgrube? Die Wahrheit liegt hier nicht etwa wie so oft in der Mitte, sondern meiner Ansicht nach eher bei der Goldgrube. Ich vergleiche den PQR ganz gerne mit Wettervorhersagen, die auf der ständigen Auswertung von Messdaten wie Temperatur, Luftdruck, Windrichtung und Windgeschwindigkeit beruhen. Daraus lässt sich erstaunlich genau berechnen, welche Wetterlage zu erwarten ist – und jeder kann sich darauf einstellen.

Auch die meisten Qualitätsprobleme kommen nicht aus heiterem Himmel, sondern kündigen sich – wie ein Gewitter – schon vorher an.

Um Qualität wirklich "managen", also planen zu können, ist es wichtig, die aktuellen Daten bei der

• Herstellung,
• Verpackung,
• Wartung,
• Lagerhaltung oder
• Prüfung

fortlaufend aufzuzeichnen und vor allen Dingen auszuwerten. Nur so lassen sich Schwachstellen entdecken, lässt es sich Fehlern vorbeugen oder lassen sich Prozesse kontinuierlich verbessern.

Haben Sie sich auch eine Tasse Tee oder Kaffee gemacht? Mein Name ist Thomas Peither, und ich will Ihnen heute wieder einen Impuls für Ihre GMP-Compliance geben. Im Gegenzug möchte ich Sie wie immer um Ihr Feedback bitten.

• Wie hat Ihnen die heutige Folge gefallen?
• Was können wir verbessern?
• Oder haben Sie Themenvorschläge für kommende Episoden?

Dann schreiben Sie uns einfach eine Mail an:

GMPandTEA@gmp-verlag.de

Ihre Rückmeldungen sind wichtig. Nur so wissen wir, ob wir mit der Auswahl und Ausarbeitung der Themen richtig liegen oder von welchen Extras Sie eventuell noch zusätzlich profitieren können.

Wussten Sie zum Beispiel, dass Sie auch Einzelepisoden zu Schulungszwecken lizenzieren können? Zahlreiche Firmen tun das bereits und haben damit gute Erfahrungen gemacht.

Kommen wir nun zu unserem heutigen Thema:

Der PQR ist kein Buch mit sieben Siegeln!

• Was sind die Anforderungen eines Product Quality Review?
• Was sind die Unterschiede zum Annual Product Review?
• Und schließlich warten Praxis-Tipps für die Erstellung eines PQR auf Sie.

Dranbleiben lohnt sich also auf jeden Fall!

Ein Product Quality Review, zu deutsch: Produktqualitätsüberprüfung, ist Teil des Qualitätsmanagementsystems und in Europa für Arzneimittel und für Wirkstoffe, wie bereits erwähnt, vorgeschrieben. Fortlaufend oder mindestens jährlich müssen sämtliche Produktions- und Qualitätsdaten bewertet werden.

Ein solcher unternehmensinterner, periodischer Review erfolgt – und das ist die gute Nachricht – ohne zusätzliche Prüfungen immer auf Basis bereits vorhandener Daten. Ziel ist es, aktuelle Prozesse, Produkte und Spezifikationen retrospektiv zu bewerten.

Idealerweise dient der PQR dem Nachweis, dass bestehende Prozesse beständig und robust zu der festgelegten Produktqualität führen und die aktuellen Spezifikationen angemessen sind. Gleichzeitig können die Erkenntnisse aus dem PQR für kontinuierliche Verbesserungen genutzt werden.

Soviel zu den rechte vage und theoretisch klingenden, übergeordneten Zielen.

Konkret können verschiedene Teilziele erreicht werden:

• weniger Reklamationen, Retouren, Rückrufe und OOS-Ergebnisse,
• weniger Fehler und daraus resultierende Kosten,
• eine höhere Produktivität,
• Intervalle für Kalibrierung und Wartung werden länger,
• der Validierungsstatus geprüft,
• Grenzen und Vorgaben aktualisiert,
• die Konformität der Zulassung, der Vertriebswege und der Supply-Chain-Partner geprüft,
• Verbesserungspotentiale identifiziert,
• und schließlich verbessert ein PQR die Kommunikation zwischen Produktion, Technik, Qualitätskontrolle, Qualitätssicherung und Zulassung.

Beim PQR werden Zeiträume von maximal einem Jahr betrachtet. Es sind aber auch rollierende Reviews zugelassen oder aber kürzere Intervalle. Mit Blick auf Trendaussagen und Arbeitsaufwand sind letztere jedoch nicht zwangsläufig sinnvoll.

Ideal wäre natürlich die Bewertung in Echtzeit, bei der ein permanenter Systemreview erfolgt und die bei der Freigabe einer Charge berücksichtigt werden könnte.

Dieser Vision stehen jedoch immer noch ganz praktische Herausforderungen entgegen. Oft sind Qualitätsmanagementsysteme historisch gewachsen und werden auch häufig abgeändert, und papierbasierte Systeme stehen elektronischen gegenüber.

Ein PQR dient jedoch nicht nur der Bewertung der Qualität von Produkten, Prozessen und Systemen. Er bietet vielmehr die Möglichkeit, die Aktualität der Zulassung mit den eingereichten Daten zu prüfen.

Dabei stehen folgende Aspekte im Vordergrund: • Herstellungs- und Prüfvorschriften, • Spezifikationen von Ausgangsstoffen, Zwischen- und Fertigprodukten und CEP-Versionen, • gemeldete Hersteller von Ausgangsstoffen, Auftragslabore oder Auftragshersteller.

Welche Anforderungen werden seitens der Behörden an einen PQR gestellt?

Nun: Für das pharmazeutische Qualitätssystem wird in der ICH Q10 zur Wahrung des kontrollierten Zustands die Überwachung von Prozessleistung und Produktqualität verlangt.

Diese Forderung greift der EU-GMP-Leitfaden im Kapitel 1 "Pharmazeutisches Qualitätssystem" auf. Dort heißt es:

"Ein für die Arzneimittelherstellung geeignetes Pharmazeutisches Qualitätssystem sollte sicherstellen, dass (zum einen) durch Entwicklung und Einsatz wirksamer Monitoring- und Kontrollsysteme ein Kontrollstatus eingeführt und aufrechterhalten ist für die Prozessdurchführung und Produktqualität.

Und zum anderen

(...) ein kontinuierlicher Fortschritt ermöglicht wird durch Einführung von Qualitätsverbesserungen entsprechend dem aktuellen Prozess- und Produktkenntnisstand."

Die spezifischen Anforderungen an einen Product Quality Review werden für Wirkstoffe im EU-GMP-Leitfaden Teil II und für Arzneimittel im EU-GMP-Leitfaden Teil I beschrieben.

Welche Daten für Arzneimittel ausgewertet werden sollen, ist im EU-GMP-Leitfaden Teil I, Kapitel 1.10 explizit aufgelistet. Hinter mir sehen Sie die vollständige Aufstellung eingeblendet. Wir werden später noch darauf zu sprechen kommen.

Sie sehen aber schon jetzt: Grundsätzlich finden Informationen aus ganz unterschiedlichen Themenbereichen Eingang in den PQR.

• Aus CAPA und Change Management,
• aus der Zulassung,
• aus dem Supplier Management,
• aus dem Management von Abweichungen, OOS, Reklamationen, Spezifikationen und Prüfmethoden
• und der Herstellung, Qualifizierung und Validierung.

Nur wenn all diese Prozesse in einem PQR betrachtet werden, ist eine übergreifende und holistische Bewertung überhaupt möglich. Denn auch hier gilt die altbekannte Weisheit:

"Eine Kette ist immer nur so stark wie ihr schwächstes Glied."

Ergeben sich auch nur in einem Teilbereich Mängel, wirkt sich dies am Ende negativ auf die Qualität aus – egal wie vorbildlich die anderen Prozesse funktionieren.

PQR und APR

Der PQR ist keine europäische Erfindung. Prinzipiell kann der von den amerikanischen Behörden geforderte Annual Product Review (APR) als inhaltlicher Vorläufer des PQR betrachtet werden. Die Zielsetzung der beiden Reviews ist identisch, nämlich den Qualitätsstatus von Produkten regelmäßig und aktuell zu bewerten.

Anders verhält es sich bei den Bereichen, die zwingend betrachtet werden müssen.

Auf die Gemeinsamkeiten, vor allem aber auch die Unterschiede zwischen PQR und seinem amerikanischen Verwandten oder besser Vorfahren, dem APR, möchte ich nun kurz eingehen.

Ein grundlegender Unterschied besteht in der Anzahl der zu bewertenden Chargen im Bewertungszeitraum. Während für den PQR sämtliche Chargen überprüft werden müssen, fordert die amerikanische Gesetzgebung lediglich eine repräsentative Anzahl von Chargen.

"Repräsentativ", das ist ein dehnbarer Begriff. Drücken wir es daher besser so aus: Die Chargen müssen so ausgewählt werden, dass Änderungen oder Auffälligkeiten garantiert berücksichtigt werden.

Hierzu gehören beispielsweise freigegebene, gesperrte und zurückgerufene Chargen, solche mit Abweichungen oder ungeklärten Auffälligkeiten und solche, die Gegenstand eines Mängelbescheids waren. Wurden weniger als 10 Chargen gefertigt, sollen die beiden Vorjahre in die Betrachtung einbezogen werden.

Ein weiterer wichtiger Unterschied: Eine Zusammenfassung zu Gruppen ist für den APR immer wieder kontrovers diskutiert worden, jedoch nicht einfach zulässig – unabhängig davon, wie ähnlich die betrachteten Prozesse auch sein mögen.

Für den PQR ist eine solche Gruppierung bei fundierter Begründung hingegen möglich, so zum Beispiel für Produkte, die ähnliche Prozesse aufweisen oder gleiche Darreichungsformen. Dies bietet sich vor allem für relativ einfache Prozesse an. Denn mit steigender Variabilität der Produkte, Spezifikationen und Prozessschritte wird es schwieriger, eine ausreichend spezifische Bewertung durchzuführen.

Kommen wir zum Inhalt der beiden Reviews, die mit dem weit verbreiteten Vorurteil brechen, dass die FDA alles strenger und enger auslegt.

Allgemein lässt sich sagen, dass der PQR eine breitere Bewertungsbasis vorsieht. Die Betrachtung vieler Daten wird in Europa explizit gefordert, von denen nicht alle für den APR zwingend vorgeschrieben sind. So muss der PQR zum Beispiel eine Bewertung von Ausgangsstoffen und Packmaterialien beinhalten oder den Status von Änderungen im Zulassungsverfahren.

Dasselbe gilt für

• kritische Inprozesskontrollen und Ausbeuten,
• signifikante Änderungen an Prozessen und analytischen Methoden und
• Ergebnisse von Stabilitätsstudien.

Im Gegensatz zum APR ist für den PQR ferner eine Bewertung des Qualifizierungsstatus von relevanten Geräten und Versorgungssystemen vorgeschrieben, wie zum Beispiel von Lüftungssystemen, Wasser oder Druckluft. Ferner müssen die Verträge über Verantwortungsabgrenzungen hinsichtlich ihrer Aktualität überprüft werden.

Die umfangreicheren EU-Vorgaben sind nun allerdings kein Grund, sich entspannt zurückzulehnen, wenn es um die Erstellung eines APR für die amerikanischen Behörden geht. Denn häufig ist die Bewertung entsprechender Datensätze zwar nicht vorgeschrieben, wird aber bei Inspektionen durch die FDA sehr wohl stillschweigend erwartet.

Auch wenn zum Beispiel lediglich die Bewertung einer repräsentativen Anzahl an gesperrten Chargen vorgesehen ist, erwartet die FDA in der Praxis die Darstellung sämtlicher Chargen, deren Ergebnisse außerhalb der Spezifikation liegen.

Doch genug der Unterschiede, es gibt auch viele Gemeinsamkeiten:

Für beide Reviews müssen Abweichungen untersucht und sämtliche qualitätsrelevanten Beanstandungen, Retouren und Rückrufe bewertet werden. Und natürlich stellt die Bewertung der Ergebnisse einen zentralen Teil beider Reviews dar und muss daher sowohl im APR als auch im PQR enthalten sein.

Das hört sich jetzt durchaus umfangreich an. Und ja, das hört sich nicht nur so an. Ich will hier nichts schönreden. Es ist in vielerlei Hinsicht eine Herausforderung, die genannten Anforderungen zu erfüllen. Die Erstellung eines PQR ist mit beträchtlichem Aufwand verbunden.

Damit sich dieser lohnt und ein aussagekräftiger, gut verständlicher Review resultiert, haben wir die wichtigsten Erfolgsfaktoren zusammengestellt. Der PQR ist auch für externe Leser, zum Beispiel im Rahmen einer Inspektion, gedacht. Er sollte daher besonders verständlich, übersichtlich und gut nachvollziehbar sein.

Das fängt bei der Wahl der Darstellung an. Manchmal hilft schon ein gutes Layout, ein ansprechendes Format oder eine geschickte Farbwahl in Tabellen und Graphiken zum einfachen Verständnis. Der PQR sollte keine bloße Zusammenstellung von Daten sein. Datenfriedhöfe haben wir mehr als genug.

Wichtig ist die nachvollziehbare Bewertung der Daten – immer auch unter Einbezug vorheriger PQRs. Datensammlungen sollten zur Vollständigkeit besser in Anhängen aufgelistet werden. Ich plädiere immer dafür, im PQR, soweit es geht, etablierte Qualitätskennzahlen zu verwenden. Das heißt: solche, die ohnehin zur Bewertung der Effektivität der Systeme ermittelt werden.

Besonders einfach lassen sich diese direkt aus elektronischen Systemen zur Bewertung extrahieren. Das setzt natürlich valide Datentransfers voraus.

Bei der Neueinführung von elektronischen Systemen sind bereits beim Design die Anforderungen an den Datentransfer für den PQR zu berücksichtigen.

Werden Daten manuell übertragen, muss man unbedingt auf die entsprechende Verifizierung des Dateneintrags achten.

Berücksichtigen Sie die unternehmenseigene Organisation und planen Sie den Aufbau und die Erstellung des PQR sorgfältig. Dann steht einer erfolgreichen Durchführung eigentlich nichts mehr im Wege.

Dennoch möchte ich auch den heutigen Webcast wieder mit drei zusätzlichen Tipps für den Alltag beenden.

1. Für Unternehmen, die sich sowohl auf dem amerikanischen als auch auf dem europäischen Markt betätigen, empfiehlt sich ein kombinierter PQR/APR, der beiden Regelwerken entspricht. Im Übrigen kann ein APR relativ einfach aus einem PQR generiert werden, da im PQR in der Regel mehr Datenfelder enthalten sind.
2. Verwenden Sie im PQR nicht nur originäre Daten wie Rohdaten oder aus Protokollen, die zwar produkt- oder aufgabenspezifisch zusammengestellt, jedoch nicht eingehender bewertet sind. Zusammenfassende Datensammlungen inklusive Bewertungen lassen sich auch in Berichten oder noch besser in Systemreviews finden wie zum Qualifizierungsstatus, zum OOS-System oder zum CAPA-System. Sie haben gegenüber den originären Daten den Vorteil, dass sie bereits verdichtet und bewertet sind.
3. Für die Gliederung des PQR ist es nicht sinnvoll, die 12 Punkte aus dem EU-GMP-Leitfaden in der vorliegenden Form blindlings zu übernehmen. Stellen Sie inhaltliche Blöcke zusammen, die auch externen Lesern eine einfache Übersicht ermöglichen oder sich an den unternehmensspezifischen Prozessen orientieren.

Beim nächsten Mal behandeln wir ein seit einiger Zeit spannendes Thema: Mit pflanzlichen Arzneimitteln ist nicht nur Cannabis gemeint, aber auch!

• Besonderheiten der pflanzlichen Arzneimittel
• Warum ist Cannabis anders?
• Wann greifen die GACP (also die Good Agriculture and Collection Practice) und wann die GMP-Anforderungen?

Ich hoffe, ich konnte mein anfängliches Versprechen halten und mit der heutigen Episode das eine oder andere vermeintlich unlösbare Siegel im Zusammenhang mit dem PQR auflösen.

Zum Abschluss möchte ich den schottischen Essayisten und Historiker Thomas Carlyle zitieren:

"Kein gutes Buch oder irgend etwas Gutes zeigt seine gute Seite zuerst."

Man mag dieser Erkenntnis nicht in jeder Beziehung zustimmen. Ich kenne hervorragende Bücher, die einen von der ersten Seite an gefangen halten. Ein PQR aber offenbart seine guten Seiten eher nach und nach, vor allem wenn er über viele Jahre geführt wurde und die einzelnen jährlichen PQRs miteinander abgeglichen werden.

Und damit, Sie sehen hinter mir eine leere Folie, bin ich am Ende meines Vortrags und am Ende der heutigen Episode angelangt.

Nun sind Sie an der Reihe. Der nächste PQR kommt bestimmt. Eine Goldgrube kann ich Ihnen nicht versprechen, aber ich hoffe, Sie werden den PQR nicht mehr nur als lästige Pflicht begreifen.

Liebe Zuschauerinnen und Zuschauer, ich wünsche Ihnen einen erfolgreichen Monat der GMP-Compliance! Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit und dafür, dass Sie mit dabei waren. Ich freue mich, wenn Sie das nächste Mal wieder einschalten zu GMP & TEA.